2024年12月7日~10日，第66届美国血液学会（ASH）年会将在美国圣地亚哥隆重召开。作为全球血液学领域最具影响力的学术盛会之一，本届年会将发布超过7900项最新研究成果，涵盖血液学各个领域的前沿进展。研究内容涉及基础研究、临床试验及转化医学等多个关键领域。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授及其团队专家，就较低危骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）的临床研究进展进行了筛选与点评，内容如下。
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
社会兼职：
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委兼MDS工作委员会副主任委员
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
浙江省医师协会血液科医师分会常委兼MDS/MPN学组组长
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医师协会临床精准医疗专委会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在J Clin Invest,JHO,Leukemia,Sci Adv,AJH,Haematologica,EJC, Infect等SCI期刊70余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。
Abstract 351：联合ESA和Luspatercept治疗ESA单药失败的Non-RS MDS患者——GFM Combola研究1-2期Part a的主要结果
标题：Combining ESA and Luspatercept in Non-RS MDS Patients Having Failed ESA - Results of the Phase 1-2 Part a of the GFM Combola Study
作者：
类型：ORAL
时段：Saturday, December 7, 2024: 4:30 PM
研究背景
在MEDALIST III期研究之后，LR-MDS的治疗前景发生了变化，Luspatercept被批准用于治疗输血依赖的RS+、对ESA难以耐受的LR-MDS患者的贫血。COMMANDS研究对ESA作为LR-MDS伴RS或不伴RS的一线治疗地位提出了挑战，表明luspatercept优于ESA，至少在RS+ MDS中如此。
研究目的
为了更好地了解luspatercept在非RS MDS中的作用，本研究评估了luspatercept和ESA联合用药的安全性，并在ESA治疗失败的LR、非RS MDS人群中确定luspatercept + ESA的毒性和疗效的最佳剂量。
研究方法
本研究为1/2期临床研究(2期正在进行中) ，共纳入24例来自法国10个临床中心的患者。入组条件：无RS或del(5q) ，ESA治疗后无疾病进展且未达到缓解(或随后复发)，血红蛋白<9g/dl的LR-MDS (IPSS LR和Int-1)患者。共设置4个剂量水平：剂量水平1 (n=3): Luspatercept 0.8 mg/kg/21d和EPO α 30000 UI/w；剂量水平2 (n=3): Luspatercept 1.33 mg/kg/21d, EPO α 30000 UI/w；剂量级别3 (n=3): luspaterept 1.75 mg/kg/21d, EPO α 30000 UI/W；剂量级别4 (n=15): luspaterept 1.75 mg/kg/21d, EPO α 60000 UI/w。效应指标为毒性和疗效。疗效评估窗口为d21，毒性评估窗口为d42。
研究结果
24例患者纳入时的中位年龄为77.7岁，男女比例为18:6。根据WHO 2016，18例为MDS-MLD，2例为MDS-SLD，4例为MDS-EB1。IPSS评分为LR 2例和Int-1 22例。IPSS-R评分为LR 5例，IR 15例，HR 4例。所有患者均对ESA耐药。6例(25%)为LTB，16例(67%)为HTB，2例非输血依赖 (IWG 2018)。
在所有患者开始治疗后，对d42耐受性和d21疗效进行了评估。在评估时间点未观察到DLT，而疗效仅在1例患者在剂量水平4 (Luspatercept 1.75 mg/kg/21d和EPO 60000 UI/w) 治疗下被报道。在第25周，7例(29%)患者获得红系应答，剂量水平2中有2例(66.7%)，剂量水平4中有5例(33.3%)。2例获得血小板应答，1例获得中性粒细胞应答。根据输血负担水平，在非输血依赖组、低TD组和高TD组中，分别有1/2、2/6和4/16获得红系反应。在获得红系反应的7例患者中，3例在当前分析时仍有反应，中位反应持续时间为9.2个月。在治疗开始后6月内共观察到45例不良事件，其中16例严重不良事件(均>2级)，包括3例感染、2例心脏事件、2例胃肠道疾病、1例一般情况恶化和8例其他不良事件。6例(25%)在治疗开始后6月内发生转白(n=2)或死亡，导致6个月PFS率为74.8%，6个月OS率为78.9%，不同队列之间无差异。
研究结论
在ESA难治的人群中，近1/3的患者通过Luspatercept和ESA联合治疗达到了红系缓解。根据1期研究结果，选择临床疗效和安全性平衡的Luspatercept 1.75 mg/kg/21d和EPO 60000 UI/w作为RP2D。在正在进行的随机2期研究中，该方案正在与Luspatercept 1.75 mg/kg/21d进行比较。
输血依赖是较低危MDS治疗中棘手的难题，尤其是ESA治疗失败后的治疗选择更是“捉襟见肘”。此项研究显示了罗特西普联合ESA的治疗ESA耐药MDS的初步疗效及良好安全性，为广大MDS患者带来了可能的新选择。期待未来II期随机对照研究的数据结果。
Abstract 353： NLRP3炎症小体抑制剂DFV890治疗成年髓系疾病患者的初步安全性和生物标志物结果：一项1b期研究
标题：Preliminary Safety and Biomarker Results of the NLRP3 Inflammasome Inhibitor DFV890 in Adult Patients with Myeloid Diseases: A Phase 1b Study
作者：
类型：ORAL
时段：Saturday, December 7, 2024: 5:00 PM
研究背景
LR MDS和CMML患者的生存期缩短，并且由于疾病改善的治疗有限，医疗需求得不到满足。在髓系肿瘤中，NLRP3通路在造血干祖细胞和骨髓微环境中被激活，导致无效造血和克隆进展。小分子NLRP3抑制剂DFV890能阻断IL-1β和IL-18的分泌和细胞焦亡，可能通过恢复正常造血和抑制克隆性骨髓增殖，从而阻断冒烟炎症，为患者提供疾病缓解的益处。
研究目的
本研究在IPSS-R VLR、LR或IR MDS患者中评估了DFV890，在CPSS LR 或Int-1 CMML患者中评估了DFV890。
研究方法
①研究对象：年龄≥18岁，ECOG体能状态评分≤2分，对既定的一线治疗无效或不能耐受，诊断为IPSS-R定义的LR-MDS或CPSS定义的LR-CMML患者。排除标准：既往接受过靶向NLRP3炎症小体和IL-1通路的药物治疗。②给药方式：DFV890 BID口服，至少给药24周(6个治疗周期)。在剂量优化部分，患者被随机分配接受小剂量或大剂量治疗，并根据适应证分层。③主要终点：评估安全性和耐受性，并确定DFV890的最佳治疗剂量。次要终点：评估药代动力学，以及基于血液学改善情况评估DFV890的初步疗效。探索性目标：评估外周血中的细胞因子、血液和骨髓中的遗传学改变，以及患者报告的症状。
研究结果
39例患者(中位年龄74岁)接受了DFV890剂量优化部分的治疗。在为期8周的筛查期内，8例(20.5%)在基线时不需要输血。18例接受低剂量治疗(17例为LR-MDS，1例为LR-CMML)， 21例为高剂量(18例为LR-MDS，3例为LR-CMML)。在数据截止时，10例(25.6%)患者停止治疗。中位暴露时间为10.7周。仅在高剂量组报告了2例导致研究药物停药的不良事件(1例为≥3级中性粒细胞减少，1例为血胆红素升高)。10例(25.6%)患者报告了治疗相关不良事件(TRAEs)，其中4例(10.3%) ≥3级 (贫血[n=2]、中性粒细胞减少症[n=1]、皮疹[n=1])。未发现与DFV890相关的严重不良反应。外周血的细胞因子被评估为初步活性的标志。大多数患者血浆IL-18和IL-1RA水平下降，低剂量组发生率较高(IL-18降低在低剂量组中发生率为8/8，在高剂量组中为4/7；IL-1RA降低在低剂量组中发生率为7/8，在高剂量组中为5/7)，可能与较少的剂量中断相关。血清IL-6水平的变化更具异质性；值得注意的是，TET2突变患者的血清IL-6均显著降低，IL-18和IL-1RA也有所下降。此外，在基线时不需输血的8例患者中，6例报告治疗后血红蛋白升高，其中4例较基线增加>10%。最新数据包括根据IWG进行的血液学反应评估将在大会进一步汇报。
研究结论
这项研究的初步结果显示， DFV890在LR-MDS和LR-CMML的患者中具有良好的安全性，与先前进行的临床研究报道一致。外周血细胞因子和血液学参数的分析显示， DFV890在一部分患者中显示出早期活性，尤其是TET2突变和基线时不依赖输血的患者。这些发现将需要在研究的剂量扩大阶段和长期随访中得到证实。
近年来，多种NLRP3抑制剂被开发应用于肝纤维化、痛风、炎症性肠病、心血管疾病和肥胖等炎症性疾病。部分NLRP3抑制剂因药物相关不良事件停止开发。本研究显示出NLRP3抑制剂DFV890在髓系肿瘤中良好的安全性，展现出开发潜力。
Abstract 352： 既往治疗对Imetelstat在ESA治疗后复发或难治/不符合条件的低危MDS输血依赖患者中的临床活性的影响。
标题：Effect of Prior Treatments on the Clinical Activity of Imetelstat in Transfusion-Dependent Patients with Erythropoiesis-Stimulating Agent, Relapsed or Refractory/Ineligible Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes
作者：
类型：ORAL
时段：Saturday, December 7, 2024: 4:45 PM
研究背景
对于RBC-TD的LR-MDS患者，可选择的治疗方案有限。根据IMerge试验(NCT02598661)的结果，Imetelstat (IME)是端粒酶活性的直接竞争性抑制剂，于2024年6月被美国FDA批准用于治疗ESA复发/难治性或不适合接受ESA治疗的RBC-TD LR-MDS患者。Imerge试验显示，与安慰剂(n=60)相比，IME (n=118)在≥8周、≥24周和≥1年RBC-TI方面具有显著和持久的疗效，并且在该患者人群中具有可管理的安全性。
研究目的
本分析汇总了IMerge试验的3个部分(2期、3期和QTc研究)的数据，以研究既往治疗对IME临床活动性的影响。
研究方法
①研究对象：不符合ESA条件或复发/难治性的重度RBC-TD LR-MDS患者(既往治疗: ESA, luspatercept (LUSP), LEN, HMA)。②给药方式：IME 7.1 mg/kg 每4周静脉给药1次。③主要终点：≥8周和≥24周RBC-TI、基于2018 IWG的HI-E、输血减少≥4U/8周，以及Hb上升≥1.5 g/dL持续≥8周。
研究结果
IMerge 3期的数据表明，接受IME治疗的患者(n=118)≥8周和≥24周的RBC-TI率分别为40%和28%，42%获得HI-E， 60%达到输血减少≥4U/8周，34%达到血红蛋白上升≥1.5 g/dL持续≥8周。在IMerge中对所有接受过IME治疗的患者进行分析(n=226)， 204例既往接受过ESA治疗，22例不符合ESA治疗条件；35例既往luspatercept治疗， 26例既往LEN治疗， 22例既往HMA治疗。
在既往接受过ESA治疗的IME治疗患者中，分别有40%和28%的患者达到≥8周和≥24周的RBC-TI， 43%达到HI-E， 64%达到输血减少≥4U/8周，33%达到血红蛋白上升≥1.5 g/dL持续≥8周。
在不适合ESA治疗的IME治疗患者中，分别有36%和14%达到≥8周和≥24周的RBC-TI， 41%达到HI-E， 64%达到输血减少≥4U/8周，2%达到血红蛋白上升≥1.5 g/dL持续≥8周。
在既往接受过luspatercept治疗的IME治疗患者中，分别有29%和20%达到≥8周和≥24周的RBC-TI， 26%达到HI-E， 69%达到输血减少≥4U/8周，29%达到血红蛋白上升≥1.5 g/dL持续≥8周。
在接受过LEN治疗的IME治疗患者中，分别有23%和12%达到≥8周和≥24周的RBC-TI， 31%达到HI-E， 54%达到输血减少≥4U/8周，19%达到血红蛋白上升≥1.5 g/dL持续≥8周。
在22例接受过HMA治疗的IME治疗患者中，分别有14%和9%达到≥8周和≥24周的RBC-TI， 18%达到HI-E， 50%达到输血减少≥4U/8周，14%达到血红蛋白上升≥1.5 g/dL持续≥8周。
研究结论
不符合ESA条件的患者，或先前在IMerge中接受过LUSP、LEN或HMA治疗的患者均可从IME治疗中获得临床获益，尽管患者数量较少。考虑到LR-MDS的治疗前景不断发展，以及后期治疗结果的可用数据有限，这些结果具有重要的临床意义，表明IME无论先前的治疗如何，都具有临床活性。
IME已被FDA获批用于复发难治较低危MDS的治疗。本研究回顾了三项IME治疗复发难治RBC-TD LR-MDS研究数据，分析前序治疗对药物疗效的影响。研究发现既往使用过ESA、spatercept、LEN、HMA无效的患者仍可从IME治疗中获益，虽样本量较小，仍提示IME在较低危MDS中的应用价值。
Abstract 662：口服阿扎胞苷+Cedazuridine（ASTX030）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和MDS/骨髓增生性肿瘤（MPN）的Ⅰ期开放标签剂量递增和扩展试验结果
标题：Results from a Phase 1 Open-Label Dose Escalation and Expansion Trial of Oral Azacitidine + Cedazuridine (ASTX030) in Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and MDS/Myeloproliferative Neoplasms (MPN)
作者：
类型：ORAL
时段：Sunday, December 8, 2024: 4:45 PM
研究背景
阿扎胞苷(AZA)和Decitabine(DEC)是被批准用于治疗MDS和AML患者的肠外DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTis)。由于DNMTi可被胞嘧啶脱氨酶(CDA)快速清除，因此口服DNMTi的选择受到限制。DNMTis联合CDA抑制剂cedazuridine(CED)已被证明口服可用性，并且基于药代动力学(PK)曲线下面积(AUC)与静脉注射DEC-C具有等效性。 ASTX030-01(NCT04256317)是ASTX030(口服AZA+CED)与皮下注射(SC)AZA在MDS和MDS/MPN患者(包括慢性髓细胞白血病；CMML)患者的Ⅰ-Ⅲ期试验。
研究目的
Ⅰ期试验的目的是确定使口服AZA的AUC达到与SC AZA等效的最佳剂量和方案。
研究方法
开放标签、Ⅰ期临床研究 (n=88)。①研究对象：MDS和MDS/MPN重叠综合征的成年患者。②给药方式：研究了几种剂量组合下的速释(IR)和缓释(DR) AZA制剂。每个剂量组纳入≥6例患者。③主要终点：ASTX030推荐的2期剂量(RP2D)。次要终点：安全性、耐受性、药代动力学、初步疗效。
研究结果
共有88例患者接受了中位6.0个ASTX030治疗周期（数据截止日期：2024年5月24日）。中位年龄为72岁，35%(n=31)为女性，既往治疗包括DNMTis(9% [n=8])、luspatercept(3% [n=3])、来那度胺(3% [n=3])和ESA (3% [n=2])。72% (n=63)为MDS，22%(n=19)为CMML，7% (n=6)为非CMML的MDS/MPN重叠综合征。
在剂量递增部分，通过IR AZA验证了AZA对CDA清除的敏感性。以DR AZA (60~144 mg)和CED (20~100 mg)的6种剂量组合，评估ASTX030的最佳剂量。在剂量扩展部分研究了两个ASTX030剂量(AZA/CED：136/20 mg和144/20 mg)。
1. 88例(100%)患者发生不良事件；84%(74例)的患者发生≥3级不良反应；5% (n=4)的患者因AE停用ASTX030。最常见的≥3级AE(任何原因)与骨髓抑制相关：白细胞减少27%；中性粒细胞减少症26%；血小板减少症23%。ASTX030和SC AZA的胃肠道毒性相似。1例接受136/20mg AZA/CED的患者出现了剂量限制性毒性(DLT)，为持续的4级中性粒细胞减少，可能与研究药物有关；此外未观察到其他DLT。研究证实了144mg DR AZA的安全性和耐受性。
2. PK数据表明，20mg CED对CDA有足够的抑制作用，与SC相比，口服AZA的绝对生物利用度提高到约100%。在剂量扩展部分，根据计算的总周期AUC暴露量，选择140/20 mg AZA/CED作为RP2D。
3. LINE-1去甲基化数据与SC AZA报告的数据相似。总生存期（OS）为29.5个月，其中24%的患者达到完全缓解(CR)，24%的患者达到骨髓完全缓解(mCR)，33%的患者达到疾病稳定(SD)，18%的疗效状态未知。
研究结论
所有评估的ASTX030剂量组合耐受性良好，安全性与SC AZA相似，临床疗效也与肠外AZA一致。根据Ⅰ期试验结果，选择140/20 mg AZA/CED作为RP2D。2期随机交叉试验的招募正在进行中，联合用药正在准备中。
本研究为I期临床研究，显示口服阿扎ASTX030治疗MDS 和MDS/MPN的耐受性与皮下注射AZA相似，并探索了RP2D.。如后续研究能证实口服AZA与皮下注射AZA等效性，将给长期持续用药的患者带来便利。
Abstract 666：针对伴单纯5q缺失的骨髓增生异常综合征（MDS-del(5q)）的新预后评分系统（IPSS-del(5q)）
标题：Newly Developed Prognostic Score for Myelodysplastic Syndrome (MDS) with Isolated 5q Deletion (IPSS-del(5q))
作者：
类型：ORAL
时段：Sunday, December 8, 2024: 5:45 PM
研究背景
尽管伴有TP53多次突变的MDS-del(5q)患者相比普通MDS患者具有更好的预后（Montoro等，Blood，2024），但约20%的患者最终会进展为急性髓系白血病（AML）。由于MDS-del(5q)的定义标准排除了原始细胞及不良核型，现有的预后评分系统（如修订版国际预后评分系统 IPSS-R 和分子版 IPSS-M）无法有效区分这一亚型的风险。本研究旨在全面评估MDS-del(5q)患者的临床和遗传参数对预后的影响，并开发针对MDS-del(5q)的特异性评分系统（IPSS-del(5q)），并与现有评分系统进行对比。
研究方法
研究纳入根据2017年WHO标准确诊的原发性MDS-del(5q)患者，包括具有TP53多次改变的患者，收集其突变信息、生存数据及AML进展情况。确诊时记录患者的临床及生物学特征，基因分析采用G显带核型分析和NGS检测髓系相关基因突变。
患者根据5q缺失的断裂点分为常见断裂点组（q13q31、q13q33、q22q33、q12q33、q14q34）和其他断裂点组，仅纳入等位基因变异频率（VAF）>2%的突变。临床和分子变量与AML进展、OS、无事件生存期（EFS）的关系通过多变量分析评估，AML进展被视为感兴趣的事件。模型区分度使用Harrell’s C一致性指数评估，统计分析采用R语言（版本4.2.2）。
研究结果
研究共纳入682例MDS-del(5q)患者，来自19家国际机构。总体随访中位时间为68.5个月（95% CI：62.3~81.1）。确诊时患者中位年龄为74岁（IQR：66~80），73.3%（n=500）为女性。 IPSS-R：77.3%（n=527）患者接受评估，其中90.3%（n=476）为极低或低风险，9.7%（n=51）为中等风险。IPSS-M：82.0%（n=559）患者接受评估，其中67.6%（n=378）为极低或低风险，25.6%（n=143）为中高或高风险，6.8%（n=38）为更高风险。
总体中位OS为73.8个月（95% CI：63.2~83.4）。507例患者中有22.7%（n=115）进展为AML，中位时间为32个月（IQR：18~57）。AML进展的独立因素包括：年龄≥70岁（HR 0.6），血小板 >100×10⁹/L（HR 0.4），骨髓原始细胞 >2%（HR 1.9），TP53多次突变或VAF >20%（HR 1.8），SF3B1突变（HR 1.7）。
OS的独立因素包括：女性（HR 0.6），血红蛋白 >10 g/dL（HR 0.6），血小板 >100×10⁹/L（HR 0.4），CSNK1A1突变（HR 0.5）。 EFS的独立因素包括：年龄≥70岁（HR 1.5），女性（HR 0.7），血红蛋白 >10 g/dL（HR 0.7），血小板 >100×10⁹/L（HR 0.5），SF3B1突变（HR 1.4）。
基于6个变量（血红蛋白、血小板、性别、突变数、SF3B1突变、TP53多次/单等位基因突变且VAF ≥20%），开发了IPSS-del(5q)。定义了三类风险组：低风险（51.6%，n=221），中风险（31.3%，n=134），高风险（17.1%，n=73），其中位EFS分别为78.2个月（95% CI：63.9~90）、45.1个月（95% CI：36.3~63.7）、28.2个月（95% CI：22~42.6）；p<0.01。 使用IPSS-del(5q)评分，IPSS-M评分为极低/低风险的患者中有33%（n=140）被提升风险等级，6%（n=27）被降级。2%（n=10）被重新分配至高风险组。
模型区分度分析显示，IPSS-R无法对MDS-del(5q)进行有效风险分层，IPSS-M仅在低风险患者中显示一定适用性（EFS和OS的一致性指数均为0.58），而IPSS-del(5q)在EFS（c-index 0.63）和OS（c-index 0.62）中均优于IPSS-M。
研究结论
基于当前最大规模MDS-del(5q)患者队列开发的IPSS-del(5q)可将患者分为三种风险组，在风险预测方面优于IPSS-R和IPSS-M。这些结果对指导治疗决策具有重要意义。
本研究基于当前最大样本量MDS-del(5q)队列建立了风险预测模型，该算法弥补了IPSS-R不能对MDS-del(5q-)进行分层的缺陷，并 优于IPSS-M评分系统。新的模型结合了简单和可获得的预测因子，能方便地应用于临床实践，。不过，其有效性和普遍性有待于在未来的研究中加以验证。
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