2024年12月7日-10日，第66届美国血液学会（ASH）年会将在美国圣地亚哥隆重召开。作为全球血液学领域最具影响力的学术盛会之一，本届年会将发布超过7900项最新研究成果，涵盖血液学各个领域的前沿进展。研究内容涉及基础研究、临床试验及转化医学等多个关键领域。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到江苏省人民医院范磊教授，就双特异性抗体在淋巴瘤中的治疗进展进行了筛选与点评，内容如下。
江苏省人民医院血液科 主任
中国抗癌协会全国青年 常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常务委员
中华医学会血液分会第十一届 青年委员
江苏省医师协会淋巴瘤专委会 主任委员
江苏省医学会血液分会 常务委员
南京医学会血液分会 副主任委员
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
Abstract 581：Fixed-Duration Epcoritamab + R-CHOP Induces High Complete Response Rates in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma Withhigh-Risk Features: Long-Term Results from the Epcore NHL-2 Trial
标题：固定疗程 Epcoritamab联合R-CHOP 在既往未经治疗的具有高风险特征的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中可诱导高完全缓解率：Epcore NHL-2 试验的长期结果
研究背景
Epcoritamab是一种CD3xCD20双特异性抗体，基于1/2期EPCORE® NHL-1试验（NCT03625037）的结果, 已被批准作为单药治疗既往经过至少2线系统治疗的成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤。利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案是针对未接受过治疗（1L）的DLBCL患者的公认标准治疗；然而，复发率可达40%。具有国际预后指数（IPI）3-5的高风险患者及双打击/三打击淋巴瘤患者的完全缓解（CR）率和长期预后不足。接受R-CHOP治疗后，IPI 0-1患者的5年估计的无进展生存期（PFS）/总生存期（OS）率分别为81%/88%，而IPI 2为67%/76%，IPI 3为58%/67%，以及IPI 4-5为46%/54%（Ruppert et al, Blood 2020)，因此，亟需新的治疗方案来提高新诊断的高风险DLBCL患者的治愈率。此前，在EPCORE NHL-2试验的arm 1（1b/2期；NCT04663347）中，epcoritamab与R-CHOP的联合治疗在1L DLBCL患者中展现了令人鼓舞的反应率和可控的安全性，包括在高风险患者中（Clausen et al, EHA 202）。在此，本研究首次展示超过2年的长期随访结果，包括亚组分析MRD分析。
研究方法
1L CD20+ DLBCL且IPI评分≥3的成人患者，给予皮下注射epcoritamab（第1-4周期为每周一次，第5-6周期为每3周一次）与R-CHOP联合治疗6个周期（每个周期21天），随后epcoritamab单药治疗每4周一次（每周期28天），持续至1年。主要终点为根据Lugano标准的最佳总体反应率（ORR）。MRD阴性作为次要终点采用探索性AVENIO ctDNA方法进行评估。双打击/三打击状态通过中心实验室进行评估。
研究结果
截至2024年5月15日，共47例患者接受了epcoritamab 48 mg联合R-CHOP治疗，中位随访27.4个月（范围：0.8-33.9）。所有患者在筛选时均为IPI 3-5分，28例组织可评估的患者中有6例（21%）为DH/TH DLBCL，16例患者（34%）伴有大包块（>10 cm）。从诊断到首剂用药的中位时间为4周（范围1.3-60.4）。所有R-CHOP的中位相对剂量强度为≥95%。
在46例可评估患者中ORR为100%，CRR为87%。大多数患者（96%；44/46）完成了6个周期的R-CHOP治疗；91%（40/44）达到了CR，2例未完成6周期R-CHOP的患者达到PR。值得注意的是，DH/TH DLBCL患者的CR率（83%；5/6）与总体人群相似。预计有74%/87%的患者在24个月时保持无进展生存/存活。观察到持久的缓解，预计83%的CR患者在24个月时仍保持CR状态。在可评估的患者中，91%（30/33）达到了MRD阴性（cutoff： <1个突变分子/ml）。
最常见的任何级别（G）的治疗相关不良事件（TEAEs）包括中性粒细胞减少症（70%）、贫血（68%）、CRS（60%）、疲劳（49%）、恶心（47%）、发热（43%）、注射部位反应（40%）。有4例患者（9%）因TEAEs中断epcoritamab治疗；有2例患者出现5级 TEAEs（COVID-19和感染性休克）。CRS事件大多为低级别（45% G1，11% G2，4% G3），主要发生在首次全剂量给药后；均以消退，且无患者因此中断治疗。2例患者出现ICANS（G1，n=1；G2，n=1），并在中位2.5天内消退，未导致中断治疗。
研究结论
固定疗程的epcoritamab + R-CHOP治疗诱导了深度且持久的CR（24个月估计DoCR为83%）和高MRD阴性率（91%的可评估患者），使得1L高危DLBCL患者超过2年的长期缓解（24个月估计OS为87%）。这些结果表明该强效一线联合疗法具有很高的治愈潜力。安全性可控，未发现新的安全信号，强调了epcoritamab与1L DLBCL标准方案的可联合性。这些数据在这一治疗背景下与单用R-CHOP相比更具优势，进一步支持正在进行的epcoritamab + R-CHOP在1L DLBCL中的3期试验（NCT05578976）。
Abstract 988: Glofitamab in Combination with Polatuzumab Vedotin Maintains Durable Responses and a Manageable Safety Profile in Patients with Heavily Pre-Treated Relapsed/Refractory (R/R) Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Including High-Grade B-Cell Lymphoma (HGBCL): Extended Follow-up of a Phase Ib/II Study
标题：格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗在重度经治的复发性/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）[包括高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）]患者中维持持久缓解以及可控的安全性特征：Ib/II 期研究的延长随访结果
研究背景
CD20xCD3双特异性抗体格菲妥单抗（Glofit）可结合并重定向T细胞以消除B细胞。维泊妥珠单抗是一种靶向CD79b的抗体-药物偶联物，可与Glofit在作用机制上互补。在这项开放标签、多中心、Ib/II期研究（NCT03533283）中，Glofit+Pola在R/R LBCL患者中表现出持久的缓解和可控的安全性特征(Hutchings, et al. ASH 2023)。研究者本次展示了更新的结果，对更多的 R/R LBCL 患者进行了更长时间的随访，其中包括HGBCL患者和既往接受嵌合抗原受体 （CAR）T细胞疗法的患者，对这些患者进行Glofit联合Pola治疗，Glofit剂量为先前确认的推荐II期剂量（30mg，来自研究的第一部分）。
研究方法
患者在第一周期（C）第1天（D）（即第一次Glofit给药前7天）接受1000 mg奥妥珠单抗预处理（Gpt），以降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险。Pola 1.8mg/kg 在C1D2和C2-C6的D1给药 （21天周期），Glofit 在C1剂量递增给药 （D8，2.5mg；D15，10mg），随后在C2-C12的D1给与目标剂量（30mg）（21 天周期）。患者接受6个周期的Pola和12个周期的Glofit的固定周期治疗，除非因疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意而终止治疗。
研究结果
在临床截止日期（CCOD；2024年2月16日），129例患者接受了至少1剂研究治疗（DLBCL，n=57；HGBCL，n=44；trFL，n=26；PMBCL，n=2）。中位年龄为 67 岁 （范围：23-84）, 64% 为男性 （n=82），中位既往治疗线数为 2 线 （范围： 1-7），71% 对末线难治（n=92），22% 既往接受过CAR-T 细胞治疗 （n=28；17%难治[n=22]）； 43% 的患者完成治疗（n=56），7%治疗中，50%停止治疗（n=64;主要由于疾病进展 [33%；n=42/129]）。
在128例疗效可评估的患者中，最佳总缓解率（ORR;根据 Lugano 2014标准） 为 80%，CR率为 62%。按组织学划分，最佳ORR和CR率分别为：DLBCL 84% (48/57) 和 61% (35/57); HGBCL 79% (34/43) 和65% (28/43); trFL 73% (19/26) 和 54% (14/26); PMBCL 100%（2/2) 和100%（2/2)。
在既往接受过 CAR-T 细胞治疗的患者（n=28）中，ORR为75%，CR率为50%。中位随访23.5个月 （范围：0-46），中位PFS为12.3个月（95% CI：8.8-23.5）。按组织学划分，中位PFS分别为：DLBCL 为10.4 个月（95% CI: 7.0-22.8），trFL为 9.6 个月（95% CI: 5.1-33.0），HGBCL为15.5个月（95% CI: 9.3-未达到 [NR])。DLBCL、trFL和HGBCL的中位PFS随访时间分别为26.3、30.3和 9.3 个月。中位缓解持续时间（DOR）为21.9个月 (95% CI: 14.3-37.8)。中位完全缓解持续时间（DOCR）为31.8 个月（95% CI: 21.1-NR）; 64.6%的CR患者在CCOD时仍保持缓解状态。中位总生存期 (OS) 为39.2 个月（95% CI: 20.6-NR）， 24个月无OS事件率为54%。
最常见的不良事件（AE）是CRS（43%），主要为1-2级[1级27%，2级15%（根据ASTCT 标准）]，1例CRS为3级，1例发生致死性5级CRS（发生在未解决的感染的情况下；该患者在3级时拒绝接受进一步的CRS管理）。使用托珠单抗（34%）、液体（23%）、低流量氧（20%）或皮质类固醇（14%）管理CRS事件，3例（5.4%）患者进入重症监护室。可能与免疫效应细胞相关神经毒性综合征一致的神经系统AE发生在4 例患者中（1级，n=2；2级，n=1；3级，n=1 [晕厥]），所有这些都在CRS发生的背景下出现。59%的患者发生3-4级AE，主要是中性粒细胞减少症（32%）; 发热性中性粒细胞减少2 例（1.6%）。60%的患者发生严重AE，8%的患者发生5级AE（5/10是由于COVID-19）。总共有11%的患者因AE而停用Glofit（3/14因COVID-19；1例因COVID-19肺炎）；5%的患者因Glofit相关AE退出Glofit治疗，5%因Pola相关AE退出。将介绍探索性生物标志物分析，包括分子亚群的反应和循环肿瘤DNA动力学。
研究结论
在既往接受过大量治疗的R/R LBCL患者中，使用Glofit+Pola治疗展示出高而持久的缓解，包括HGBCL 患者和既往接受过 CAR-T 细胞治疗的患者。安全性可控，并且与单个药物的已知安全性特征一致。
双特异性抗体是近年来淋巴瘤领域的热门药物，正如NEJM主编点评的“双特异性抗体在淋巴瘤治疗中是T细胞疗法的再一次胜利”。但是，针对双特异性抗体，仍然还有许多的问题需要进行讨论：
首先，双特异性抗体长期疗效和安全性。不同于CAR-T已有5年随访数据，双抗的研究起步时间较晚，目前随访时间大约不超过3年。今年ASH更新了格菲妥单抗单药关键2期研究的三年的随访结果（oral 865），研究中位时间为41.0个月，所有持续缓解的患者在EOT后2年内均未接受治疗。IRC 评估的CR率为40%，ORR为52%。DoCR为29.8个月，在EOT时CR的患者中，EOT后2年的PFS率和OS率分别为57%和77%。安全性方面，仍然可控且与早期的分析一致。这次随访结果更新也进一步说明双抗在R/R LBCL患者中的治愈潜力。当然，对于双抗的长期疗效和安全性数据还需要进一步的积累。
其次，是关于双抗的联合治疗进一步提升疗效。虽然双抗目前的单药数据相较于传统治疗得到了一定的突破，但仍然有提升空间。如何进一步优化双抗疗效是临床医生比较关注的焦点。今年EHA更新了格菲妥单抗联合GemOx方案的三期STARGLO研究让我们看到了联合治疗的可行性和前景，本次ASH会议摘要（oral 988）也显示对于重度治疗的复发难治DLBCL患者联合使用格菲妥单抗和维泊妥珠单抗相较于单药疗效有显著提升。
最后，双抗是否可以进入到DLBCL的1线治疗，从而可以带来更高的治愈率。本篇ASH会议摘要报道了Epcoritamab-R-CHOP方案在1L 具有高危因素的DLBCL中的疗效和安全性，结果显示ORR为100%，CR率为87%，并且长期生存良好，虽然是单臂小规模研究，但是让我们已经看见双抗进入淋巴瘤一线治疗的曙光（oral 581）。此外，Glofit-R-CHOP/Glofit-Pola-RCHP方案的疗效和安全性也在本次ASH上进行了披露，ORR为100%，CMR为92%（oral 582）。针对75岁以上的老年人群，由于大多数对化疗耐受性比较差，因此无化疗方案是临床热点之一，今年ASH报道了在不耐受蒽环类药物或75岁以上的老年初治LBCL人群中，使用Epcoritamab单药治疗的疗效和安全性。在中位81岁的人群中，ORR为74%，CR率为64%，整体来说，安全性可控（oral 867）。这也表明双抗在未来具备一线治疗的潜力，可以进一步提高DLBCL的治愈率和安全性。
排版编辑：Mathilda
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