【导言】
老年患者是近年来大家越发关注的一类人群。近期，日本学者对于： IMpower130和IMpower132晚期非鳞状NSCLC患者随机对照试验中老年人和肾功能不全患者的综合分析， 进一步对这部分人群的治疗选择提供更多的提示~
由于缺乏关于阿替利珠单抗和铂类双药联合疗法对老年人(≥75岁)的安全性和有效性的数据。老年患者的≥75岁阈值由日本肺癌协会的NSCLC治疗指南定义，并在日本最近的II期和III期试验中使用。在IMpower130和IMpower132试验中，报告了≥75岁患者的中位PFS和风险比(HR)。然而，由于每项研究中的患者数量都很少，因此无法对这一亚组进行更广泛的分析。关于基线肾功能不全对接受抗PD-L1抗体（如阿替利珠单抗）治疗的患者临床结果的影响的数据也有限。 这项事后探索性分析汇总了IMpower130和IMpower132试验的数据，以评估阿替利珠单抗联合铂类化疗对年龄≥75岁和肾功能不全患者的疗效和安全性 。
IMpower130的临床数据截止日期为2018年3月15日，IMpower132的临床数据截止日期为2018年5月22日。总体而言，这项综合分析纳入了1224名患者（含阿替利珠单抗组737名，化疗组487名）。含阿替利珠单抗组的中位随访时间为17.4个月，化疗组的中位随访时间为16.6个月。 综合人群中，各组之间的基线特征均衡（表1）。含阿替利珠单抗组PD-L1阴性患者比例为43.5%，化疗组为38.7% 。
≥75岁亚组包括131例患者（含阿替利珠单抗组80例，化疗组51例），各组患者的基线特征均衡（表1）。含阿替利珠单抗组患者中，61.3%和38.8%的患者ECOG PS分别为1分和0分；化疗组患者中，60.8%和39.2%的患者ECOG PS分别为1分和0分。
IMpower130患者中，560例CCr≥60mL/min（阿替利珠单抗+CnP：n=373；CnP：n=187），57例CCr在45至<60mL/min之间（阿替利珠单抗+CnP：n=37；CnP：n=20），16例CCr<45mL/min（阿替利珠单抗+CnP：n=10；CnP：n=6）。453例IMpower132患者（阿替利珠单抗+PP：n=237；PP：n=216）的CCr水平≥60mL/min，53例患者（阿替利珠单抗+PP：n=28；PP：n=25）的CCr水平在45至<60mL/min之间。 IMpower130和IMpower132中的CCr水平的基线特征通常保持良好的平衡 。
👉 疗效
疗效分析集纳入1181例患者（含阿替利珠单抗组：n=705；化疗组：n=476）。 在综合人群中，含阿替利珠单抗组的中位PFS为7.2个月（95%CI：6.8～7.9），化疗组的中位PFS为5.3个月（95%CI：4.4～5.7）（HR=0.62；95%CI：0.54～0.71）（图1A） 。
在≥75岁亚组中，含阿替利珠单抗组的中位PFS为8.4个月（95%CI：6.8～13.5），化疗组的中位PFS为7.1个月（95%CI：4.6～8.5）（HR=0.59；95%CI：0.40～0.88）（图1B） 。
综合人群中含阿替利珠单抗组的中位OS为18.6个月（95%CI：15.8～20.8），化疗组的中位OS为13.9个月（95%CI：12.5～16.2）（HR=0.81；95%CI：0.68～0.95）（图2A） 。
在≥75岁亚组中，含阿替利珠单抗方案的中位OS为28.2个月（95%CI：14.6～29.8），化疗组的中位OS为15.9个月（95%CI：11.0～19.9）（HR=0.65；95%CI：0.39～1.07）（图2B） 。
除肝转移患者外，含阿替利珠单抗方案的OS和PFS优势在综合人群≥75岁的关键患者亚组中普遍保持。无论PD-L1表达和化疗方案如何，含阿替利珠单抗组的治疗优势均保持。
在综合人群中，含阿替利珠单抗组研究者评估的ORR为57.6%，化疗组为40.3%。在≥75岁的亚组中，含阿替利珠单抗治疗组和化疗组的ORR分别为58.8%和39.2%。
IMpower130中，CCr≥60mL/min亚组的PFS未分层HR为0.64，CCr45至<60mL/min亚组的PFS未分层HR为0.46，<45mL/min亚组的PFS未分层HR为0.49。OS未分层HR分别为0.80、0.66和0.44（表2）。在IMpower132中，CCr≥60mL/min亚组中，PFS未分层HR为0.61，OS未分层HR为0.83。在CCr45至<60mL/min亚组中，PFS未分层HR为0.60，OS未分层HR为1.12。
👉 安全性 ：综合人群中，含阿替利珠单抗组67.9%的患者（n=494）和化疗组50.4%的患者（n=239）发生≥3级TRAE（表3）。在≥75岁的亚组中，含阿替利珠单抗组70.4%的患者（n=57）和化疗组62.7%的患者（n=32）发生≥3级TRAE。
综合人群中，接受含阿替利珠单抗方案治疗的患者有355例（48.8%），接受化疗治疗的患者有166例（35.0%）发生严重不良事件，其中肺炎最为常见（5.4% vs 4.9%）。在≥75岁亚组中，接受含阿替利珠单抗方案治疗的患者有50例（61.7%），化疗组有28例（54.9%）发生严重不良事件，其中肺炎最为常见（12.3% vs 9.8%）。
综合人群中，含阿替利珠单抗组59.2%(n=431)的患者和≥75岁含阿替利珠单抗亚组59.3%(n=48)的患者发生了导致中断阿替利珠单抗治疗的AE。综合人群中，含阿替利珠单抗组13.5%(n=98)的患者和≥75岁含阿替利珠单抗亚组13.6%(n=11)的患者发生了导致停止阿替利珠单抗治疗的AE（表3）。
在CCr45至<60mL/min亚组中，IMpower130中阿替利珠单抗+CnP组78.0%(n=32)的患者vsCnP组42.9%(n=9)的患者出现≥3级TRAE，IMpower132中阿替利珠单抗+PP组57.1%(n=16)的患者vs PP组72.0%(n=18)的患者出现≥3级TRAE（表4）。
【 Discussion 】
此项对晚期非鳞状NSCLC患者的IMpower130和IMpower132试验的事后汇总分析结果表明， 阿替利珠单抗联合铂类双药化疗的疗效在≥75岁患者和肾功能不全患者中得以维持，与总体综合人群一致 。
由于该分析属于汇总分析，因此年龄≥75岁的患者亚组相当庞大（n=131）。在这些患者中，阿替利珠单抗联合铂类化疗在PFS和OS方面的数值获益持续存在，其HR与总体综合人群相当。先前关于阿替利珠单抗联合治疗的研究，包括评估阿替利珠单抗联合CnP治疗晚期鳞状NSCLC患者的IMpower131研究和评估阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌患者的IMpower133研究，均报告了在≥75岁患者中相似的疗效趋势。当前分析的结果支持了这些先前的发现，也表明了阿替利珠单抗与这些化疗方案联合使用对≥75岁患者的疗效。
对≥75岁人群中关键患者亚组的分析还显示，含阿替利珠单抗方案的治疗益处在各亚组中基本保持，肝转移患者除外。值得注意的是，无论采用何种化疗方案，含阿替利珠单抗方案的OS和PFS益处在PD-L1亚组中均保持 。然而，由于样本量较小，≥75岁人群的亚组结果应谨慎解读 。
PD-1疗法（如帕博利珠单抗）联合铂类双药化疗作为一线治疗的试验也报告了对≥75岁NSCLC患者的疗效结果。在 KEYNOTE-189试验中对57名≥75岁NSCLC患者的亚组分析中 ，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类双药化疗与培美曲塞和单纯化疗相比， OS HR为1.54（95%CI：0.76-3.14），PFS HR为1.12（95%CI：0.56-2.22） 。在 KEYNOTE-407试验中，对65名年龄≥75岁的鳞状NSCLC患者进行的亚组分析中 ，帕博利珠单抗联合CnP/紫杉醇治疗与单独使用CnP/紫杉醇治疗相比， OS HR为0.81（95%CI：0.43至1.55），PFS HR为0.61（95%CI：0.34至1.09） 。
在当前分析中，除了疗效之外， 含阿替利珠单抗疗法的耐受性在≥75岁患者中也得以保留 。对于化疗组，≥75岁亚组≥3级TRAE的发生率高于总体综合人群，这可能是由于中性粒细胞减少症发病率增加所致。然而，在含阿替利珠单抗组中，老年患者≥3级TRAE的发生率与总体人群相似。与总体人群相比，≥75岁患者的化疗组和含阿替利珠单抗组的严重AE发生率均增加，这可能是由于两个治疗组的老年患者肺炎发病率增加所致。 与总体综合人群相比，老年患者中导致治疗中断或停药的AE发生率一致 。
该研究还显示了阿替利珠单抗联合化疗对肾功能不全患者（包括CCr<60mL/min的患者）的临床益处。CCr<45mL/min和CCr45至<60mL/min的患者往往比CCr≥60mL/min的患者年龄更大。其他基线特征在各个肾功能亚组中通常是均衡的。在IMpower130的患者中，阿替利珠单抗联合治疗的OS和PFS益处在肾功能各异的亚组中得以保持。尽管样本量很小，只有16名患者，但CCr<45mL/min患者的OS和PFS的HR显示出改善的趋势。 这些数据表明，即使在肾功能不全的患者中，阿替利珠单抗联合CnP也具有良好的OS和PFS 。
对IMpower132患者的分析表明，在CCr≥60mL/min和45至<60mL/min亚组中，含阿替利珠单抗方案的PFS获益得以维持。CCr≥60mL/min的患者接受顺铂或卡铂治疗，CCr 45至<60mL/min的患者未接受顺铂治疗。这些结果表明，与CCr 45至<60mL/min患者（未接受顺铂治疗）相比，顺铂引起的肾毒性不会影响CCr≥60mL/min患者（接受顺铂治疗）的预后。与CCr≥60mL/min亚组相比，CCr45至<60mL/min亚组的两个组的OS均呈下降趋势。此外，45至<60mL/min亚组中含阿替利珠单抗的患者中位OS短于化疗组。两组之间中位OS差异可能是由于后续治疗的不平衡造成的，含阿替利珠单抗的患者中只有25%接受了后续治疗，而化疗组这一比例为64%。
两项试验中， 肾功能受损患者的≥3级TRAE和严重AE发生率普遍增加 。特别是，在IMpower130中，CCr<45mL/min的小亚组患者中，两组的AE均呈增加趋势，含阿替利珠单抗组的AE发生率更高。导致阿替利珠单抗中断或停药的AE发生率在肾功能亚组中基本保持一致。
【局限性】 由于样本量有限，对年龄≥75岁或肾功能受损的患者亚组的进一步评估受到限制。此外，分析人群受到IMpower130和IMpower132资格标准的限制，可能不能完全代表临床实践中遇到的老年人。由于每项临床研究中的虚弱状态均未通过老年评估工具进行评估，因此对本研究中老年人状况的了解也存在局限性。
本研究的另一个局限性是IMpower130中CCr<45毫升/分钟的患者数量很少。尽管IMpower130和IMpower132的资格标准总体上相似，但CCr<45毫升/分钟或使用顺铂时<60毫升/分钟的患者被排除在IMpower132之外。相反，血清肌酐≤正常上限1.5倍的患者有资格参加IMpower130，包括CCr<45毫升/分钟的患者。资格标准的这种差异反映了每个试验中使用的不同化疗方案。已知CnP方案在轻度或中度肾功能不全患者中仍能保留其临床益处，而培美曲塞则禁用于CCr<45毫升/分钟的患者。尽管IMpower130中CCr<45mL/min患者的样本量较小，但该人群的安全性和有效性结果与综合人群一致。
【结论】总之，这项对IMpower130和IMpower132试验综合数据的事后分析表明，阿替利珠单抗联合铂类双药化疗对年龄≥75岁和肾功能不全的NSCLC患者具有临床益处和安全性 。
苏公网安备32059002004080号
