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【第五届协和国际淋巴肿瘤研讨会】徐卫教授：精准分型—赋能DLBCL高效治疗，开创未来新篇章

11月20日

来源：肿瘤资讯

2024年11月8日至10日，“第五届协和国际淋巴肿瘤研讨会”在天津隆重召开。本次会议汇聚了全球众多顶尖专家学者，重点聚焦淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急慢性淋巴细胞白血病等血液系统肿瘤，旨在深入了解这些疾病在基础研究、转化医学和临床治疗方面的最新进展与发展趋势，并探讨国际合作的可行性。【肿瘤资讯】特别邀请了南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）徐卫教授围绕弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗新进展进行分享，详情如下。

徐卫

主任医师、二级教授、博士生导师、博士后合作导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）老年血液科主任、血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委

基因分型助力精准治疗，DLBCL创新研究引领全球视野

徐卫教授：DLBCL是最早进入基因分型时代的淋巴瘤亚型之一。目前，基因分型在DLBCL中的应用已得到广泛认可。从早期的GUIDANCE-01研究可以看出，在基因分型的指导下，R-CHOP联合X方案相比单纯R-CHOP方案显著提高了疗效，并延长了患者的无进展生存期（PFS）。相关研究结果已在国际学术会议上进行了报道。

目前，针对DLBCL最具创新性且得到国际广泛认可的研究之一是Polarix研究，该研究已被NCCN指南和中国CSCO指南推荐，尤其适用于IPI（国际预后指数）评分2~5分的患者。Polarix研究表明，与R-CHOP方案相比，Pola联合R-CHP方案在IPI评分2~5分的DLBCL患者中展现了显著疗效。因此，这一方案已成为指南推荐的治疗选择。

然而，Pola联合R-CHP方案并非基于基因分型指导的治疗方法。这给临床医生带来了一些困惑：对于同时具有IPI评分2~5分且属于MCD亚型的DLBCL患者，应选择Pola联合R-CHP方案，还是选择基于基因分型的R-CHOP联合BTK抑制剂方案？针对这一问题，目前正在开展一项临床研究，重点探索在基因分型时代（即Lymphgen时代），如何为IPI评分2~5分的DLBCL患者选择更优的治疗方案。

该研究分为三个治疗组（arm）：第一组采用Polarix研究推荐的Pola联合R-CHP方案；第二组采用GUIDANCE-01研究推荐的R-CHOP联合X方案；第三组则采用Pola联合R-CHP再加X的组合治疗方案。研究者希望通过这三组方案的比较，明确在Lymphgen时代，同时具有IPI评分2~5分的DLBCL患者中，如何进一步提高治疗效果。

破解双表达DLBCL之谜：从MCD到Other亚型的精准探索

徐卫教授：双表达DLBCL目前尚不能作为一个独立的特殊亚型。虽然双表达是DLBCL的一种不良预后因素，但尚未被归入临床病理亚型的分类，与双打击型有所不同。然而，双表达型DLBCL的预后确实比非双表达型更差。

近期，本团队在 Cancer Science 杂志上发表了一篇针对双表达DLBCL的基因分型抑制性分析。在这项研究中，发现双表达型DLBCL患者中，较大比例属于MCD亚型；此外，还有更多DLBCL患者被归入other亚型，即无法通过基因分型明确分类的类型。除了MCD亚型，BN2亚型、ST2亚型及TP53相关亚型也可能表现为双表达。

因此，在Lymphgen时代，研究者需要重新审视双表达的临床意义及其实际价值。值得一提的是，针对双表达DLBCL的一个获批治疗方案是西达本胺联合R-CHOP方案。这一适应症的获批基于一项名为DEB研究的随机对照临床试验。该试验针对双表达DLBCL患者，比较了西达本胺联合R-CHOP与单纯R-CHOP方案的疗效。同时相关研究结果，这一联合治疗方案也在中国获批用于双表达DLBCL的治疗。

随着DLBCL进入基因分型时代，临床医生面临的一个关键问题是：在治疗选择时，应更多地关注DLBCL表达情况还是基因分型？具体而言，是否需要根据DLBCL基因分型在R-CHOP基础上选择不同的靶向药物？

根据团队开展的研究，观察到双表达DLBCL患者中真正具有预后意义的是other亚型。而在GUIDANCE-01研究中，采用R-CHOP联合来那度胺的治疗对other亚型患者并未展现出显著获益，且未观察到有效性提升或患者PFS的改善。然而，在双表达DLBCL患者中，other亚型的双表达患者预后确实比非双表达的other亚型更差。

针对这一发现，研究者目前正在探索other亚型双表达DLBCL的精准治疗。具体而言，团队开展了一项头对头临床试验，比较西达本胺联合R-CHOP与单纯R-CHOP方案的疗效。这项研究旨在进一步推进基因分型背景下双表达DLBCL的精准治疗，为患者提供更优的治疗选择。

有望突破难治复发困局：DLBCL免疫治疗手段的前沿进展

徐卫教授：我个人认为， DLBCL是一组高度异质性的疾病。而针对该疾病进行基因分型的目的在于通过明确其发病机制进行分型，而靶向药物的选择主要基于不同基因分型所涉及的异常信号通路，通过抑制这些通路达到治疗效果。

然而，DLBCL是一种多基因驱动的疾病，仅依靠单一的靶向药物或单一信号通路抑制剂，往往难以取得理想的疗效。以Polarix研究为例，该研究结果显示，DLBCL中普遍存在的靶点如CD79b是重要的治疗方向。研究表明，Pola联合R-CHP相较于R-CHOP在疗效上有显著改善。这一研究针对的是所有DLBCL患者的总体情况，在此基础上若能进一步精准治疗，可能会获得更优的疗效。

此外，CD19也是DLBCL普遍存在的靶点，是免疫治疗的重要研究方向之一。目前约60%的DLBCL患者可通过R-CHOP方案获得治愈，而其余40%的患者依然面临着难治或复发的挑战。针对难治复发DLBCL患者，免疫治疗带来了一些希望。

整体而言，DLBCL中PD-1的表达水平并不高。针对复发难治DLBCL患者，单用PD-1抑制剂的效果并不显著。因此，如何将PD-1抑制剂有效引入DLBCL的治疗仍需进一步探索。基础研究发现，EB病毒（EBV）阳性的DLBCL常伴有PD-1的高表达。针对这部分EBV阳性DLBCL患者，可尝试联合PD-1抑制剂进行治疗。另一个与EBV阳性DLBCL相关的特点是CD30的阳性表达。针对CD30靶点的治疗或也可用于EBV阳性DLBCL的治疗。

另外，在今年的EHA会议上，有一项针对DLBCL维持治疗的研究值得关注。此前，DLBCL的维持治疗常采用来那度胺。然而，在今年的NCCN指南中，来那度胺维持治疗被移除。根据我们与国际专家的交流，这一调整的原因可能包括：第一，来那度胺在国外的应用较少；第二，既往研究显示其无法带来总生存获益；第三，来那度胺维持治疗可能增加毒副作用。因此，PD-1抑制剂作为一种免疫治疗药物，在当前指南尚无明确推荐维持治疗方案的情况下，值得进一步研究和探索。

此外，DLBCL免疫治疗中还包括双特异性抗体（双抗）。国外多项研究正在探索双抗联合Pola和R-CHP用于DLBCL一线治疗，特别是针对长期无法获得良好疗效的亚型，如TP53异常的DLBCL，能否为其带来突破。

总的来说，DLBCL的免疫治疗手段包括CD19裸抗、ADC药物（如针对CD79b的Pola及CD19的ADC药物）、PD-1抑制剂、双抗和CAR-T细胞疗法等。这些治疗手段有望进一步改善DLBCL患者的生存，为实现更好的治疗效果提供可能。

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-g