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瑞戈非尼联合方案打破肝癌一线治疗耐药困局，带来快速、持续缓解

11月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以索拉非尼、仑伐替尼为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是肝癌一线治疗的基石类药物；然而临床实践中仍面临TKI耐药挑战。获国内外指南一致推荐的标准二线治疗药物——瑞戈非尼，作用靶点丰富，可深度阻断Cross-talk，打破耐药困局。本期分享的这例术后复发肝癌患者，一线经仑伐替尼联合替雷利珠单抗治疗进展后，采用瑞戈非尼+替雷利珠单抗治疗的基础上联合局部治疗，仅一个月左右即达到部分缓解，目前仍在持续该靶免联合方案治疗，为患者带来良好生存获益！

病例介绍

朱国栋

副主任医师

南通市第三人民医院肝胆外科，副主任医师
南通市中西医结合学会普外科专业委员会青年委员。
发表SCI论文等多篇，擅长肝胆良恶性肿瘤、胆囊胆管疾病、转移性肝癌、微创肝胆外科。

病史简介

患者男性，49岁。ECOG评分：0分，2020年4月16日因发现肝占位2天入院；既往有乙肝病史，口服恩替卡韦抗病毒。入院查体：无特殊。
影像学检查提示，在肝右叶平扫呈低密度，动脉期强化，门脉期和静脉期退缩，一个占位呈快进快出改变（图1）。

图1.入院影像学检查

实验室检查示，血常规：白细胞（WBC）4.18×10⁹/L，血红蛋白(HGB)146g/L，血小板（PLT） 79×10⁹/L；肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）49U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）89U/L，白蛋白（ALB）40.6g/L，血清总胆红素（TBIL）21.4umol/L；乙肝两对半：1、3、5阳性；HBV-DNA：＜5.0E+02 IU/ml；ICG R15：15.8%；甲胎蛋白（AFP）：31.56ng/ml；异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）：33.26mAU/ml。中国肝癌分期（CNLC）为Ⅰa期。

手术

2020年4月20日，行腹腔镜下肝部分切除术。术后病理提示，肝细胞肝癌Ⅲ级， 2.5cm×1.5cm×1.5cm；MVI风险分级M0；周围肝（HBV-CH-G3S4）合并轻度脂肪肝。术后继续抗病毒治疗，并定期复查。
2020年5月23日复查，AFP 7.5ng/ml，PIVKA-Ⅱ 18.97mAU/ml；磁共振复查未见转移复发征象（图2）。

图2.2020年5月23日复查MR

2021年5月30日复查，AFP 7.65ng/ml，PIVKA-Ⅱ 29.22mAU/ml。磁共振复查提示肝右叶及尾状叶多新发灶，肝左外叶包膜下强化结节（图3）。

图3.2021年5月30日复查MR

一线治疗：仑伐替尼联合替雷利珠单抗

CNLC分期进入Ⅱb期。分别于2021年6月2日、2021年6月23日和2021年7月14日行仑伐替尼12mg+替雷利珠单抗200mg方案治疗。
期间出现不良反应包括：腹泻（CTCAE Ⅲ级），给予停药、蒙脱石、易蒙停、补液后好转，后仑伐替尼减量至8mg；甲状腺功能减退（CTCAE Ⅰ级）；全身乏力（CTCAE Ⅱ级）。
2021年7月22日复查，AFP 3.32ng/ml，PIVKA-Ⅱ 115.15mAU/ml。复查CT提示，肝右叶及尾状叶多发新发灶，肝脏血流灌注异常；与2021年5月30日MR相比，前两枚病灶较前变化不大，总体评效疾病稳定（图4）。

图4.2021年7月22日与2021年5月30日影像学复查对比

推荐TACE治疗，因患者拒绝，继续行仑伐替尼8mg+替雷利珠单抗200mg方案第4-8周期治疗。
2021年11月27日复查，AFP 9.86ng/ml，PIVKA-Ⅱ 175.36mAU/ml；复查MR提示，肝右叶及尾状叶多发新发灶，较前片（2021年7月22日CT）病灶稍缩小，总体疗效评价部分缓解（图5）。

图5.2021年11月27日与2021年5月30日影像学复查对比

2022年1月6日复查MR提示，肝尾状叶病灶较前片（2021年11月27日）稍增大，肝内多发强化结节，考虑新发灶，疗效评价疾病进展（图6）。

图6.2022年1月6日与2021年11月27日影像学复查对比

二线治疗：瑞戈非尼+替雷利珠单抗联合TACE

2022年1月11日更换治疗方案为瑞戈非尼120mg+替雷利珠单抗200mg；2022年1月14日行TACE治疗。2022年1月24日和2022年2月16日行第2、3周期瑞戈非尼120mg+替雷利珠单抗200mg治疗。无明显不良反应。
2022年2月18日复查AFP 7.15ng/ml，PIVKA-Ⅱ 43.48mAU/ml。复查MR示，与2022年1月6日片相比，肝尾状叶病灶稍增大，原肝内多发强化结节强化程度减低，部分结节未见强化；疗效评价部分缓解（图7）。

图6.2022年2月18日与2022年1月6日影像学复查对比

目前患者仍继续瑞戈非尼120mg+替雷利珠单抗200mg q3w治疗中。

专家点评

王建新

副主任医师

博士，主任医师，肝胆外科副主任

这是一例早期肝癌患者，肝切除术后复发，一线使用仑伐替尼+替雷利珠单抗后出现疾病进展，二线更改为瑞戈非尼+替雷利珠单抗单抗联合TACE的局部联合系统的综合治疗策略，为患者带来了良好的生存获益。
该患者于2020年 4月因肝占位入院确诊肝癌，CNLC分期为Ⅰa期。肿瘤位于右后叶，肿瘤较小，遂行腹腔镜下部分肝切除术。术后恢复顺利，2020年5月复查影像学和血液肿瘤指标生化检查，未见转移复发征象，后定期随访。2021年5月复查MR，患者病情风云突变，于肝脏右叶及尾状叶发现多发转移灶，CNLC分期进入Ⅱb期。患者拒绝TACE治疗，也不符合肝脏移植指征。
自2021年6月予以仑伐替尼联合替雷利珠单抗，出现腹泻等不良反应，后仑伐替尼减量至8mg。经过3周期的该方案治疗，PIVKA-Ⅱ仍然上升，但影像学提示病灶处于相对稳定状态。2022年1月影像学复查发现肿瘤进展，部分病灶有增大，并发现新发灶。在该患者一线治疗进展后，更换二线治疗方案瑞戈非尼+替雷利珠单抗单抗方案，并进行了一次TACE治疗。我们看到，至2022年2月PIVKA-Ⅱ即由2022年1月的365.14mAU/ml下降至43.48mAU/ml。复查MR提示，部分病灶稍增大，部分强化程度减低，部分病灶未见强化；二线治疗一个多月即达到部分缓解。目前仍继续该方案治疗中。
基于良好的疗效和安全性，瑞戈非尼已成为目前国内外指南一致推荐的标准二线治疗药物^[1-3]。该患者历经瑞戈非尼联合方案治疗后，目前尚未观察到明显的不良反应，在保证患者生活质量的前提下为患者带来了良好生存获益。此外，瑞戈非尼广泛用于VEGFR（1～3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R等靶点^[4]，靶点丰富，可深度阻断Cross-talk^[5-8]，打破耐药困局，其良好疗效在该患者治疗中再次得到验证，有望成为仑伐替尼治疗失败后的合适后续治疗药物；期待更多相关研究的开展和数据的公布，为广大肝癌患者带来新希望！

参考文献

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2022版）.
[3]NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2022.
[4]Stivarga (regorafenib) Full Prescribing Information, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Whippany, NJ, 2018.
[5] Martorana A, La Monica G, Lauria A. Quinoline-Based Molecules Targeting c-Met, EGF, and VEGF Receptors and the Proteins Involved in Related Carcinogenic Pathways. Molecules. 2020;25(18):4279.
[6] Granito A, Forgione A, Marinelli S, et al. Experience with regorafenib in the treatment of hepatocellular carcinoma. Therap Adv Gastroenterol. 2021;14:17562848211016959. Published 2021 May 28.
[7] Rodríguez-Hernández MA, Chapresto-Garzón R, Cadenas M, et al. Differential effectiveness of tyrosine kinase inhibitors in 2D/3D culture according to cell differentiation, p53 status and mitochondrial respiration in liver cancer cells. Cell Death Dis. 2020;11(5):339.
[8] Liu YC, Tsai JJ, Weng YS, Hsu FT. Regorafenib suppresses epidermal growth factor receptor signaling-modulated progression of colorectal cancer. Biomed Pharmacother. 2020;128:110319.

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