晚期肝癌的治疗强调局部与局部、局部与全身、全身与全身治疗联合的综合治疗。本文介绍的这例患者，初诊为Ⅲa期，经历了经导管动脉栓塞化疗（TACE）、转移灶放射性粒子植入、靶向治疗以及靶免联合治疗，至今生存已近3年且仍在获益。值得指出的是，该患者在发生肺转移二线启用瑞戈非尼后，无进展生存期（PFS）竟然达19个月之久。靶向治疗在晚期肝癌的治疗地位值得重视。
中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会青年委员
中国抗癌协会介入学专业委员会化疗与免疫治疗专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会肺癌微创诊断与治疗学组委员
新疆抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会委员
新疆抗癌协会肿瘤介入专业委员会青年委员会委员
发表核心文章十余篇，sci3篇。主持省部级课题1项，参与三项。获得国家专利十余项。
患者基本情况
患者男性，56岁，2018年11月因“发现肝占位性病变15天”入院。既往有慢性乙型病毒性肝炎10余年，未行抗病毒治疗。
入院后检查：AFP 1383.04ng/ml↑，白蛋白37.00g/L↓，谷草转氨酶47.7IU/L↑，谷丙转氨酶51.1IU/L↑，总胆红素20.70umol/L↑。乙型病毒性肝炎标志物检测结果：HBsAg（阳性）；抗-HBs （阴性）；HBeAg（阳性）；抗-HBe（阴性）；HBcAb （阳性）。乙型肝炎DNA测定：HBVDNA小于最低检测限。腹部CT示：肝右叶肿块及结节，考虑多灶性肝癌，第二肝门受累；门脉右支内充盈缺损影，考虑瘤栓形成（图1）。肝穿刺病理示低分化肝细胞肝癌。
诊断：肝细胞肝癌Ⅲa期；慢性乙型病毒性肝炎。体力评分：ECOG 0分。肝功能储备：Child-pugh 5分，A级。
图1.2018年11月入院后首次腹部CT检查
首次治疗——TACE
入院后给予恩替卡韦0.5mg qd抗病毒治疗，经导管动脉栓塞化疗（TACE），建议靶向治疗，患者拒绝。TACE后，2019年1月复查CT示：肝癌介入术后，肝右叶肿块及结节多发碘油沉积，较前部分缩小；门脉右支增粗，内碘油沉积，强化较前减低；肝门受累，肝右静脉及下腔静脉肝内段至右心房见充盈缺损，范围较前扩大，右肺动脉主干远端及中下分支，左上肺动脉前支充盈缺损影，考虑栓子形成（图2）。甲胎蛋白下降至403.52ng/ml。
图2.2019年1月复查CT
脉管肿瘤侵犯进展——一线仑伐替尼+TACE
经TACE治疗后，肝内病灶缩小，但下腔静脉癌栓范围略增大，故加用全身治疗，方案为TACE联合仑伐替尼。
2019年6月复查，腹部CT示：肝内多发肿块及结节内碘油沉积，大病灶内碘油沉积较前减少，病灶范围（碘油无沉积区）较前稍增大；第二肝门受累，肝右、中静脉及下腔静脉肝内段至右心房见充盈缺损，范围较前变化不大（图3）。甲胎蛋白进一步降至291.03ng/ml。但胸部CT示右肺出现多发结节，较前增大，提示转移瘤（图4）。
图3.2019年6月复查腹部CT
图4.2019年6月复查腹部CT
肺转移——二线更换为瑞戈非尼
因右肺转移，疾病进展，于2019年6月开始更换为瑞戈非尼二线治疗。起始剂量80mg qd，1周后调整为120mg qd，用3周停1周。
2019年9月复查，CT示肝内病灶较前变化不大，门脉癌栓范围较前缩小；下腔静脉癌栓较前缩小；肺转移瘤较前减少、缩小（图5）。甲胎蛋白下降至195.66ng/ml。
图5.2019年9月复查CT
结合影像学和甲胎蛋白检查结果，肝内病灶接近于完全缓解（CR），整体疗效评价为部分缓解（PR）。继续瑞戈非尼治疗。
2020年1月复查，与前次CT检查相比，肝内病灶、下腔静脉癌栓及肺结节均稳定。甲胎蛋白降至174.08ng/ml。与基线相比，维持PR状态。
2020年7月复查，仍维持PR，甲胎蛋白144.81ng/ml。
2020年10月复查，CT示肝内病灶、门脉右支癌栓和下腔静脉癌栓均较前缩小。甲胎蛋白132.74ng/ml。疗效评价为整体PR。
2021年1月复查，CT示右肺结节、门脉右支癌栓和下腔静脉癌栓较前增大（图6），甲胎蛋白升高至262.15ng/ml。疗效评价为疾病进展（PD）。从二线治疗算起，无进展生存期（PFS）19个月。
图6.2021年1月复查CT
疾病进展——局部治疗联合瑞戈非尼
考虑到患者二线瑞戈非尼的治疗效果非常好，三线无标准治疗，故仍继续瑞戈非尼治疗。右肺转移灶予放射性粒子植入。
2021年2月复查，CT示右肺转移瘤粒子植入术后局部肿瘤缩小明显，但周边残余肿瘤进展迅速（图7）。甲胎蛋白继续上升，347.41ng/ml。结合增强影像表现及甲胎蛋白升高，评估为PD。
图7.2021年2月复查CT
继续进展——三线换用索拉非尼+卡瑞利珠单抗
经多学科讨论，治疗方案更换为索拉非尼联合卡瑞利珠单抗。
2021年4月复查，CT示右肺下叶转移瘤较前增大（图8），甲胎蛋白继续上升，431.77ng/ml。癌栓整体稳定。遂在索拉非尼联合卡瑞利珠单抗治疗的基础上，增加局部治疗——右肺转移瘤放射性粒子植入。
图8.2021年4月复查CT
2021年5月复查，CT示右肺下叶转移瘤较前缩小，癌栓范围稳定。甲胎蛋白下降至352.21ng/ml（图9）。疗效评估为PR。
图9.2021年5月复查CT
2021年8月复查，CT示右肺下叶转移瘤继续缩小（图9），甲胎蛋白继续下降，为278.18ng/ml。至今靶免治疗6月余，仍持续获益中。
药物治疗期间甲胎蛋白变化如下：
患者至今生存期已超过33个月，治疗过程总结如下：
新疆医科大学附属肿瘤医院介入诊疗科科主任、教授
新疆抗癌协会肿瘤介入专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会委员
中国抗癌协会肝癌专家委员会委员
中国医师协会介入医师分会委员
中国医师协会肿瘤介入专业委员会委员
中国医师协会介入医师分会消融治疗专家工作指导委员会委员
125I粒子治疗技术专家顾问委员会委员
中华冷冻治疗学会理事会理事
国际肝胆胰协会中国分会微创介入专业委员会常务委员
杨树法教授：这是一例Ⅲa期肝癌患者，诊断时为肝右叶巨大肝癌伴多发子灶，同时有门脉癌栓和下腔静脉侵犯。TACE是中晚期肝癌的重要治疗手段，考虑到患者伴有脉管侵犯，因此建议TACE加用全身靶向治疗，遗憾的是患者拒绝靶向治疗。在TACE治疗后肝内病灶有缩小，但下腔静脉癌栓范围增大，因此一线加用了靶向药物仑伐替尼，但患者很快出现肺转移，考虑与仑伐替尼缺乏EGFR抑制能力有关。
一线治疗进展后，国内外指南中，证据级别最高的二线治疗药物就是瑞戈非尼。瑞戈非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，广泛作用于VEGFR（1～3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R，抗肿瘤作用涉及到抗血管生成、抗肿瘤转移、干扰肿瘤细胞免疫逃逸等多个方面。确立瑞戈非尼二线治疗地位的RESORCE研究[1]中，对于既往能耐受索拉非尼且治疗后进展，肝功能Child-Pugh A级的肝癌患者，瑞戈非尼较安慰剂显著延长中位总生存期（OS）2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），死亡风险降低37%。而该病例，仑伐替尼耐药后及时更换EGFR和其产生Cross talk关键受体的TKI才是破局之道，一线仑伐替尼耐药后选择二线换用瑞戈非尼，抑制EGFR和下游RAF通路，有效打破患者耐药困局，获得了非常好的疗效，最佳疗效达PR，PFS达19个月之久。由此可见瑞戈非尼可能成为接受仑伐替尼等为基础的系统治疗无应答或不耐受的第一选择！
二线治疗19个月后患者右肺出现新转移灶，予放射性粒子植入治疗，治疗后仍有进展，再次放射性粒子植入治疗后，三线予以索拉非尼联合卡瑞利珠单抗的靶免治疗。患者迄今病情仍控制良好。
患者初诊时已是晚期，目前疾病控制已接近3年，且仍生存良好。纵观该患者的全程管理，采用了局部与全身治疗联合的多种手段，充分体现了肝癌多学科协作的综合治疗理念，这种综合治疗使患者得以活得更好、活得更长。
[1] Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017;389(10064):56-66.
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