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瑞戈非尼强势逆转肝癌一线治疗桎梏，谱写系统治疗长生存新篇章！

10月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝癌术后高转移和复发特性是影响患者长期生存的主要原因。随着药物治疗的进展，靶向联合免疫治疗成为肝癌治疗中的探索热点与重要角色。本期将分享一例肝癌术后复发转移的病例，患者经索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗进展后，启用瑞戈非尼联合PD-1抑制剂，病情得到明显控制，疗效评价达到部分缓解（PR），且目前仍在持续缓解中，为患者带来了疗效与生活质量的多重获益！

病例介绍

尤楠教授

副主任医师

陆军军医大学新桥医院肝胆外科，医学博士，副主任医师，副教授
主要从事肝、胆、胰、脾外科临床及相关基础研究工作。

具有扎实的专业理论知识，熟练掌握肝、胆、胰、脾等疾病的诊断和治疗原则及技能，有较强的临床工作能力，熟练开展肝脾疾病微创手术
中国医师协会整合医学医师分会整合肝胆外科专业委员会（学组）委员、中国研究型医院学会普通外科学专业委员会青年委员
重庆市医学会肝病专委会青年委员副主任委员
重庆市解剖学会腹部外科解剖与手术专业委员会委员兼秘书
重庆市中西医结合学会肝胆外科专业委员会青年委员会委员

患者基本情况

患者男性，76岁，因“体检发现肝占位4日”入院。

实验室检查：HBsAg（+），AFP 3.78ng/ml，HBV-DNA 5.75×102IU/ml。

影像学检查：血常规、肝功、凝血、肾功、ICG等均正常；胸片：双肺未见实质性病变；腹部彩超：肝内中等偏高回声肿块，倾向于肝癌；腹部MRI（普美显）：肝右前叶下段新生（3.6cm×3.2cm）；腹部CT：肝右叶新生物（图1）。

诊断：1.原发性肝癌；CNLC分期：Ⅰa期；肝功能 Child-Pugh A 级；吲哚菁绿15min滞留率（ICG-R15）＜10%；剩余肝脏体积占标准肝脏体积的40%以上；2.慢性乙型病毒性肝炎复诊；3.肝炎后肝硬化。

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图1.入院时腹部MRI和腹部CT

手术治疗

2017年5月19日行腹腔镜下肝部分切除术、胆囊切除术。手术时间190min，出血＜100ml，术中未输血，术中补液1800ml，术中未阻断肝门。术后恢复良好，术后第8日出院。

术后病理：（肝占位）中分化肝细胞性肝癌；切缘未见癌（图2）。

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图2.术后病理

术后复查：术后随访2年未见肿瘤复发（图3）；2年内一般情况可，血常规、肝功、凝血、肿瘤标记物、肾功正常。

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图3.术后2年随访影像学检查

2019年6月因腹痛来院，血常规、肝功、凝血、肾功、ICG等均正常；AFP 5.83ng/ml；胸片：双肺未见实质性病变。2019年6肝胆胰脾CT：肝胃间隙组织肿块，另周围少许小结节，考虑转移灶（7.7cm×5.5cm）（图4）。

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图4.2019年6月肝胆胰脾CT

术后复发转移-一线索拉非尼

因出现转移灶，疾病复发，基于患者一般情况，给予索拉非尼400mg PO BID治疗。期间出现靶向药物常见不良反应，如皮肤黏膜毒性、胃肠道反应和心血管毒性，分别给予尿素软膏涂抹患处、清淡饮食和口服易蒙停、厄贝沙坦片控制血压对症处理。

2019年9月复查CT：肝癌切除术后，与2019年6月7日CT比较，肝胃间隙肿块缩小（6.1cm×4.5cm），余变化不大（图5）。

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图5.2019年9月复查CT

2019年12月复查CT：肝癌切除术后，与2019年9月2日片比较，肝胃间隙占位病灶较前增大（7.4cm×5.1cm）（图6）。

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图6.2019年12月复查CT

疾病进展-换用瑞戈非尼

因肝胃间隙占位病灶较前增大，疾病进展，换用二线药物瑞戈非尼160mg PO QD治疗。

2020年4月复查CT：肝癌切除术后，与2019年12月片比较，肝胃间隙肿块较前稍增大（7.1cm×6.6cm）。

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图7.2020年4月复查CT

继续进展-启用瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗

疾病再次进展后，给予瑞戈非尼（80mg PO QD）联合卡瑞利珠单抗（200mg iv.gtt Q2W）治疗。

2020年6月腹部CT：肝癌切除术后，与2020年4月13日片比较，术区积液稍缩小，门腔间隙肿块稍缩小（7.5cm×5.1cm）（图8）。

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图8.2020年6月腹部CT

2020年10月、2021年3月和2021年6月复查CT示，门腔间隙肿块进一步缩小（图9），一般情况可，血常规、肝功、凝血、肿瘤标记物、肾功正常。

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图9.2020年10月、2021年3月和2021年6月复查CT

该患者目前疗效评价：一般情况良好，病情稳定，无新生病灶，靶病灶缩小，部分缓解（PR）。

治疗过程总结如下：

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专家点评

黄平教授

主任医师

重庆医科大学附属第一医院肝胆外科副主任
主任医师、医学博士、硕士研究生导师
国际肝胆胰协会中国分会委员
中国医师协会内镜医师分会无气腹腹腔镜医师专委会委员
中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会委员
中国研究型医院学会肝癌学组委员
重庆市医学会器官移植学专委会第六届委员
重庆市医学会微创外科专委会第五届委员
重庆市医学会肝胆胰外科专委会第六届委员
庆市抗癌协会化疗专委会委员

这是一例肝癌术后复发的多学科综合治疗病例。该病例于2017年诊断为原发性肝癌，术后随访2年状况良好。2年后因肝外转移，一线给予索拉非尼治疗，半年后疾病进展；二线换用瑞戈非尼治疗，5个月后疾病再次进展，启用瑞戈非尼加用PD-1单抗治疗后，疗效达到PR。肝癌是一种高复发风险的肿瘤，术后5年复发率高达50%～80%^[1-3]。该患者复发后应如何治疗？若为肝内复发，可以选择手术或其他治疗；若为肝外复发，则可选择手术加系统治疗。该患者复发后拒绝再次手术，考虑到患者年龄较大，且为肝外转移病灶，因此给予口服索拉非尼治疗，此方案符合肝癌的临床治疗规范^[3,4]。该患者索拉非尼治疗后病灶显著缩小，但半年后又明显增大，说明其对于索拉非尼出现耐药。一线治疗耐药后，按照规范选用二线靶向药物瑞戈非尼治疗，获得了短暂的缓解，5个月后病灶增大，提示疾病进展。对于标准二线治疗进展后的方案选择，现有指南规范未做明确推荐。近年来，免疫治疗在肝癌治疗中异军突起，取得了诸多进展。因此，该病例在瑞戈非尼治疗进展后采用瑞戈非尼加用PD-1单抗方案，病灶获得部分缓解且目前仍在持续缓解中。

纵观该例患者的诊治，有几点值得我们借鉴和思考：第一，肝癌治疗需要多学科诊疗（MDT）的参与，其包括多种手段与方法，在肝癌治疗中具有重要作用。第二，肝癌治疗应按照规范进行。RESORCE研究^[5]数据显示，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的总生存（OS）达26个月，真实世界研究^[6]中甚至可达3年以上。该病例采用索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗策略符合现有规范。第三，肝癌二线治疗进展后系统治疗的选择上，该病例采用了瑞戈非尼联用卡瑞利珠单抗的靶免联合方案，疗效评价达到PR，且目前仍处于持续缓解中。该患者自肝癌复发至今，生存时间已近2年半，说明该病例的选择方案是符合患者个体化需求的，患者从中获益良多。除瑞戈非尼外，肝癌二线治疗选择还包括卡瑞利珠单抗、阿帕替尼等^[4]，且尚有多项研究正在进行中。目前，系统治疗方案的选择、靶向与免疫药物的搭配等问题仍处于不断探索之中。

参考文献

[1] Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2018, 67 (1) : 358-380.

[2] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guide-lines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2018, 69 (1) : 182-236.

[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）.

[4]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）.

[5]Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017;389(10064):56-66.

[6] Iavarone M, Invernizzi F, Czauderna C, et al. Preliminary experience on safety of regorafenib after sorafenib failure in recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Am J Transplant,2019, 19 (11): 3176-3184.