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反复复发肝癌启用瑞戈非尼+PD-1单抗治疗策略，获完全缓解与超4年长生存

2024年09月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床治疗中，复发仍然是肝癌治疗失败的瓶颈问题。关于复发的预防和处理，国内外学者均在不断地积极探索。近年来，靶向和免疫治疗的进展为晚期肝细胞癌患者带来了新希望。本期分享的这例患者，在消融、再切除、再消融加一线靶向药物治疗均失败的情况下，二线启用瑞戈非尼联合PD-1单抗的靶免治疗策略，实现了无瘤生存、正常工作和生活的状态。目前，该患者总生存时间已经超过4年，无进展生存时间也已超过18个月，获益显著。

病例介绍

蒋经柱

医学硕士，肝胆胰脾外科主治医师
广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会委员
广东省老年保健协会肝癌MDT专业委员会委员
东莞市肿瘤防治联盟肝癌专业委员会委员

病史简介

患者男性，（入院时）32岁，（目前36岁）。2018年9月6日以“反复上腹胀痛1年，发现肝占位2天”入院；乙肝病史7年；否认肝癌家族史。体格检查：皮肤巩膜无黄染，肝掌、蜘蛛痣（-），腹部平坦，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋缘下未触及，移动性浊音（-），双下肢无浮肿。
2018年9月6日辅助检查：血常规：WBC 5.29×109/L，HB 154.00g/L，PLT 309.00×109/L；二对半：“小三阳”；HBV-DNA：6.26E+02IU/mL（恩替卡韦抗病毒治疗状态）；肝功能检查：ALT 79.7U/L，ALB 46.6g/L，TBIL 11.6umol/L；凝血功能：正常；甲胎蛋白（AFP）605.51ng/mL。双肺及全身骨未见转移征象。
2018年9月6日第一次CT检查：肝S8占位（2.7cm×2.4cm，CNLCⅠa期），考虑肿瘤性病变，肝细胞肝癌可能性大（图1）。

图1.2018年9月6日CT检查

初步诊断：S8段肝细胞癌（cT2N0M0，BCLC A1期/CNLC Ⅰa期）；慢性乙型病毒性肝炎。

微波消融术

2018年9月12日：CT引导下经皮S8段肝肿瘤穿刺活检+微波消融术。
2018年9月26日复查：血常规、肝功能正常。AFP 69.95ng/ml。上腹CT平扫+增强：肝S8段消融术后改变，术区残腔形成，议随访、复查。
术后1+年AFP和CT动态随访如图2所示。

图2.术后1+年AFP（上）和CT（下）动态随访

2020年1月4日复查提示肿瘤复发可能，AFP 42.5ng/ml。上腹CT平扫+增强：肝S8段消融术后改变，术区范围大致同前、未见明显强化；动脉期病灶周围可疑强化小结节，请结合临床及相关检查（图3）。

图3.2020年1月4日复查CT

由于经济原因，暂予密切观察。继续观察AFP变化如图4。

图4.观察期间AFP变化

2020年5月11日复查上腹CT：肝S8段消融术后改变，术区范围大致同前、未见明显强化；动脉期病灶周围数个可疑强化小结节，待排肿瘤性病变（同期AFP 46.02ng/ml），肿瘤复发可能（与4个月前比较：相差不大）（图5）。
2020年8月28日复查上腹CT：肝S8段消融术后改变，术区残腔范围大致同前、未见明显强化；残腔周围动脉期病灶周围数个强化结节，较前增多、增大(同期AFP＞1210ng/ml)，肿瘤复发明确（图5）。

图5.2020年5月11日（上）和2020年8月28日（下）复查上腹CT

复发癌切除+仑伐替尼治疗

2020年9月7日：肝中叶复发癌切除+胆囊切除+肝中静脉探查修补术。切除术后1个月即2020年10月，开始口服仑伐替尼靶向治疗。
2020年10月15日，手术切除后一月余，AFP降至正常，提示根治性切除。2021年3月9日，AFP大幅上升至2644.98ng/ml。
2021年3月13日上腹CT：1）肝癌术后改变，肝右叶部分缺如，术腔积液形成，术区周围肝组织动脉期强化区较前缩小。2）肝S8、S2段异常密度灶，较前明显增大，考虑转移瘤（图6）。

图6.2021年3月13日复查上腹CT

复发癌再消融，继续仑伐替尼治疗

2021年3月19日再次行CT引导下经皮穿刺肝复发癌微波再消融术；同时，继续服用仑伐替尼一线靶向治疗。
2021年5月24日上腹CT：1）肝癌术后改变，肝右叶部分缺如，术区残腔形成；2）肝S8、S2段病灶微波消融术后改变。现肝内散在多发斑片、类结节状病灶，病灶较前明显增多、增大，考虑为肝细胞肝癌，请结合AFP（839ng/ml—9276ng/ml）及相关检查（图7）。AFP继续升高，肝内出现多发新病变，提示肿瘤进展。

图7.2021年5月25日上腹CT

二线瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗

2021年5月更改为肝癌二线治疗方案：瑞戈非尼160mg p.o. d1-d21 Q4W+PD-1单抗 200mg iv.drip. Q3W。至2021年10月，AFP降至正常水平（图8）。

图8.二线瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗AFP变化观察

2021年12月6日复查上腹CT：肝癌术后改变，肝右叶部分缺如，术区残腔形成；肝S8、S2段病灶微波消融术后改变，大致同前；肝内散在多发斑片、类结节状病灶，较前缩小（图9）。AFP：1.60ng/ml。

图9.2021年12月6日复查上腹CT

2022年3月4日，二线治疗10个月后随访AFP＜0.91ng/ml。2022年3月8日复查上腹MRI：1）肝右叶局部缺如，考虑术后改变，肝S4/8近包膜下异常信号，考虑消融术后改变，肝右叶团块状异常信号伴部分弥散受限，不除外肿瘤活性成分存留，建议定期复查。2）肝S2、S8异常信号考虑射频消融术后改变，未见明显弥散受限，请结合临床（图10）。
2022年6月7日（二线治疗1+年）复查上腹部CT：1）肝癌术后改变，肝右叶部分缺如，术区残腔形成；肝S8、S2段病灶微波消融术后改变，大致同前；2）肝内散在多发斑片、类结节状病灶，较前缩小（图10）。AFP：1.77ng/ml。2022年9月13日（二线治疗1年3个月）复查上腹部CT，未见肿瘤复发。AFP 1.15ng/ml。

图10.2022年3月8日复查上腹MRI（上）和2022年6月7日复查上腹部CT（下）

治疗全过程中AFP变化：

治疗回顾：

专家点评

王在国

主任医师

广东省东莞市人民医院大外科主任
广东省东莞市人民医院肝胆胰脾外科学科带头人
广东省东莞市人民医院肿瘤科学科带头人（2008-2016）
广东省抗癌协会肝癌专业委会副主任委员
广东省医学会肝胆胰外科分会常务委员
广东省医学会肝癌专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤外科专业委员会常务委员
广东省医师协会胰腺病专业医师分会常务委员
广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专委会常务委员
四川省抗癌协会肝癌专业委会副主任委员（1999-2001）
深圳市抗癌协会肝癌专业委会副主任委员
东莞市医学会肿瘤学分会主任委员（第1-2届）
东莞市肿瘤防治联盟肝癌专业委员会主任委员
《中国肿瘤外科杂志》、《岭南现代外科杂志》编委
《当代医学杂志》、《中华肝胆外科杂志》（第4届）编委

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前每年全球大约50%的肝癌新发病例来自中国[1]，因此肝癌防治任重道远。对于早期发现的肝癌，目前国际公认的根治性治疗手段包括肝切除、微创消融、肝移植。在2017版国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》中[2]，Ⅰa期肝癌推荐可选择上述三种方法中的任意一种。

此例患者于2018年首诊时病变大小为2.7cm×2.4cm，为早期肝癌。综合患者意愿、经济能力以及我们自身的设备状况、技术水平，给予根治性消融，术后AFP迅速降至正常，上腹部 CT 平扫加增强显示肿瘤病变完全无强化，提示治疗达到了根治性目的。
肝癌复发包括切除后复发、消融后复发以及移植后复发，仍然是严重影响肝癌患者远期生存的瓶颈问题。上世纪90年代中期，肝癌的复发率为50%~70%，至今复发率仍然居高不下^[2]；可见，肝癌复发防治问题仍需要我们持续高度关注。肝癌术后的全身科学管理特别重要，规范地定期复查可以早期发现复发，并早期进行科学处理，从而有机会把肝癌变成慢性病。如此例患者初诊为早期肝癌，行根治性消融术，在全程科学管理期间，术后两年时发现复发，我们及时给予再切除，并配合一线靶向药物治疗；之后再次复发，我们又进行了再次消融，并继续原靶向药物治疗；最后因肝内广泛的复发转移，及时改用二线靶向药物瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗，终于使患者顽固的复发癌得到了完全控制，实现了无瘤生存、正常工作和生活的状态。目前，该患者总生存时间已经超过4年，广泛复发转移后无瘤生存时间也已超过18个月。
关于复发的预防和处理，目前国内外专家均在不断地积极探索，但是尚未形成共识。大多数学者主张多学科、多团队共同讨论综合处理的原则。目前认为行之有效的方法包括再切除、消融、靶免治疗、肝血管介入、肝移植、立体适形放疗等。其中全身系统治疗是近年肝癌复发和预防研究中程碑式的进展和成果，其能够显著降低复发率，也可使部分复发患者得到满意的有效治疗。对于晚期肝复发患者，我们不能轻易放弃任何治疗的希望和机会。
正如此例患者，在消融、再切除、再消融加一线靶向药物治疗均失败的情况下，我们团队及时改用二线药物瑞戈非尼联合免疫治疗，使病情得到完全控制。瑞戈非尼是国内外指南ⅠA类证据推荐的二线标准治疗药物^[3-5]，其可为一线治疗无反应或耐药的患者带来新的机会和希望。这是一例全身系统治疗晚期复发肝癌获得完全缓解的成功案例。该案例提示，在多种治疗手段失败的情况下，及时改用二线靶向药物瑞戈非尼仍然有获得完全缓解的机会。希望该成功的案例能为绝望中的晚期肝癌患者带来新的希望，也给仍然在肝癌治疗路上不断探索的同道一些新的信心！

参考文献

[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021.

[2] 原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）.

[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）.

[4]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2022版）.

[5]NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2022.