近年来，随着精准医学的不断发展，乳腺癌也更加趋向于个体化、精准化治疗发展。其中，BRCA1/2基因检测在精准医疗时代具有极为重要的临床意义，特别是在肿瘤的风险评估及个体化治疗中。与此同时，PARP抑制剂尤其是奥拉帕利的应用，为BRCA突变的乳腺癌患者带来了新的治疗选择。因此，在2024年备受瞩目的中国整合肿瘤学大会（CCHIO）上，【肿瘤资讯】特邀南昌市第三医院的陈文艳教授针对BRCA1/2基因突变在乳腺癌诊疗中的临床意义和价值，以及奥拉帕利的个体化治疗进行深入探讨，以飨读者。
Q1. BRCA1/2基因作为乳腺癌的风险评估及治疗决策的关键生物标志物，在个体化治疗中发挥了重要作用。对此，您认为BRCA1/2基因检测在当下临床实践中具有怎样重要的临床意义？
陈文艳教授：乳腺癌易感基因（BRCA）包括BRCA1和BRCA2，是重要的抑癌基因。
一方面，从诊断角度而言，BRCA1/2基因检测在判断乳腺癌的疾病风险与预后具有重要意义。由于BRCA1/2基因突变提高了乳腺癌的患病风险，因此对于BRCA1/2基因突变的携带者可以通过多种方式降低癌症风险，包括定期筛查、预防性手术和药物预防。同时，肿瘤预后判断需要考虑多种临床病理及分子指标，而乳腺癌患者是否携带BRCA1/2基因突变与患者预后具有相关性，及时的基因检测结果有助于预测复发风险。
另一方面，BRCA1/2基因检测可以指导手术决策，因为携带BRCA1/2突变被作为需要谨慎考虑保乳手术的考量因素。中国年轻乳腺癌(YBCC)专家组投票结果[1]显示，对于术前已知携带BRCA1/2基因胚系致病突变的年轻乳腺癌患者，如果具备保乳条件，72%的专家认为需与患者充分沟通患侧复发和对侧新发乳腺癌的风险，并充分考虑患者年龄、家族史及个人意愿等条件后再决定是否保乳。
最后，BRCA1/2基因突变可指导HER2阴性乳腺癌患者是否优先接受铂类药物和PARP抑制剂药物治疗。在个人的临床实践中，曾治疗过一位激素受体（HR）低表达/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌复发患者，一线治疗方案仅仅维持了4个月即面临再次进展，而由于检测到患者携带BRCA1/2基因突变，遂采用PARP抑制剂方案，1个月后患者胸部的巨大破溃型肿块以肉眼可见的速度缩小，并且最终从皮肤表面消失。因此，BRCA1/2基因检测可以指导临床治疗策略。目前，基于OlympiA研究[2]与OlympiAD研究[3]，奥拉帕利为BRCA 突变HER2阴性乳腺癌患者带来获益。其中，OlympiA 研究[2]显示，奥拉帕利辅助治疗可显著改善胚系 BRCA 突变 (gBRCAm) 高危 HER2 阴性早期乳腺癌患者无侵袭性疾病生存期（iDFS）和总生存期（OS）。在确诊时进行 BRCA 突变检测可识别出适合接受奥拉帕利辅助治疗的早期乳腺癌患者。
Q2. 基于BRCA1/2基因检测对于乳腺癌的预防和治疗具有重要意义，那么根据国内外指南和共识建议，您认为哪些人群需要进行BRCA1/2基因检测？
陈文艳教授：BRCA1/2基因检测在乳腺癌管理中发挥着不可或缺的作用，从早期筛查高危人群到制定个体化治疗方案，精准检测已成为延长患者生存和改善预后的关键。目前，主要针对两类人群建议进行BRCA1/2基因检测。一是有家族史的健康人群，二是乳腺癌患者。对于健康人群，强调对具有乳腺癌家族史的人群进行检测；若无家族史，不常规建议进行BRCA基因检测。对于具有强烈检测意愿的患者，也可以进行相应检测。对于乳腺癌患者，通常建议年轻、有高风险家族史、三阴性乳腺癌（TNBC）以及符合PARP抑制剂治疗的人群进行BRCA1/2基因检测。
此外，国内外指南和共识也明确提出了BRCA1/2基因检测人群的建议。
■NCCN指南[4]：1）诊断年龄≤50岁；2）晚期阶段或辅助治疗决策中需要使用PARP抑制剂；3）符合三阴性乳腺癌、多发性乳腺癌、伴有弥漫性胃癌个人或家族史的浸润性小叶癌的患者；4）男性乳腺癌患者；5）具有肿瘤家族史的患者。
■ESMO 2023 年指南[5]：建议符合国家胚系检测标准以及适合奥拉帕利治疗的早期乳腺癌患者、所有新诊断的HER2 阴性转移性乳腺癌以及CDK4/6抑制剂治疗失败后的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的患者进行 gBRCA 检测。
■中国年轻乳腺癌诊疗专家共识[1]：对于有乳腺癌或卵巢癌等相关家族史、三阴性乳腺癌和40岁以下的年轻乳腺癌患者，推荐BRCA1/2基因胚系突变检测，另有29%的专家推荐NCCN指南的BRCA1/2基因胚系检测指征：需要化疗的HER2阴性乳腺癌患者。
Q3. 以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂作为乳腺癌领域重要的靶向治疗药物之一，为BRCA突变乳腺癌带来了精准治疗选择。奥拉帕利即将在国内获批HER2阴性早期高危乳腺癌的辅助治疗适应症，您认为对于检出gBRCAm的HER2阴性早期高危乳腺癌人群，应采取怎样的治疗方案？
陈文艳教授：答案显而易见，当奥拉帕利在国内获批HER2阴性早期高危乳腺癌的辅助治疗适应症后，针对这部分患者应优先推荐奥拉帕利靶向治疗。
在临床病理高危、HER2阴性、胚系BRCA1/2突变的早期乳腺癌患者辅助治疗中，OlympiA研究对比了奥拉帕利与安慰剂的疗效和安全性。研究的主要终点为iDFS。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了OlympiA研究的主要结果，同年6月全文发表于《新英格兰杂志（NEJM）》。研究数据显示[6]，奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别为85.9%和77.1%(HR=0.58；99.5%CI 0.41-0.82；P<0.001)，3年iDFS率的绝对值提高8.8%。基于OlympiA研究的积极结果，2022年3月美国食品药品监督管理局（FDA）批准奥拉帕利作为既往接受过化疗且携带胚系BRCA突变的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗方案，而《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（CACA-CBCS）》[7]也将奥拉帕利纳入了HER2阴性gBRCA突变患者的辅助治疗方案推荐：1）对于≥pN2的HR+高危乳腺癌辅助内分泌治疗，初始治疗可联合PARP抑制剂（如奥拉帕利），无论患者的绝经状态如何；2）对于中危（pT2及以上，N0）与高危（任何pN+）TNBC，后续强化治疗可选PARP抑制剂（如奥拉帕利）。
此外，当中位随访3.5年时，OlympiA研究的第二次OS中期分析（IA）显示，奥拉帕利辅助治疗可显著改善HER2阴性早期高危乳腺癌患者的OS[2]。奥拉帕利组较安慰剂组死亡风险降低32%(HR=0.68,95%CI 0.47-0.97,P=0.009)，4年OS率提高3.4%（89.8% vs 86.4%）。亚组分析显示，无论gBRCA1pv或gBRCA2pv组、激素受体状态、既往铂类药物使用以及辅助与新辅助治疗如何，均观察到奥拉帕利的生存获益。
总而言之，BRCA 胚系突变阳性是PARP抑制剂应用的生物标志物之一。在精准医学“有靶打靶”管理理念的倡导下，期待奥拉帕利gBRCAm早期乳腺癌相关适应症获批，为gBRCAm突变HER2-早期高危乳腺癌患者迎来精准化治疗的全新篇章。
Q4. HR阳性/HER2阴性是乳腺癌最常见的亚型，预后相对较好，但具有BRCA突变的患者预后更差、死亡风险更高。对于有高危复发风险因素的早期患者而言，辅助内分泌治疗后有必要采用强化治疗，以增加治愈可能。那么针对这部分患者，目前临床实践中如何选择治疗方案？
陈文艳教授：HR阳性/HER2阴性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，尽管大多数患者经过标准辅助内分泌治疗后预后较好，但部分高危患者仍受到疾病复发的威胁，尤其是具有BRCA突变的患者，预后更差，死亡风险更高。因此，针对这部分高危复发风险的缓和而言，需要辅助强化治疗，以改善预后。
OlympiA研究[2]中，纳入了高危且胚系BRCA1/2突变的HR阳性乳腺癌患者，入组标准为新辅助治疗后未达到完全病理缓解（non-pCR）且CPS+EG评分≥3，或辅助治疗后≥4枚阳性腋窝淋巴结。研究结果显示，奥拉帕利较安慰剂显著改善OS，包括HR+/HER2-在内的所有亚组OS HR＜1，异质性p值无显著性差异，且安全性良好。
总之，对于gBRCA1/2m HR+/HER2阴性高危早期乳腺癌人群，OlympiA研究是首个且唯一取得OS获益的III期临床研究。对于接受手术和辅助化疗的患者，新辅助治疗后non-pCR且CPS+EG评分≥3，或辅助治疗后≥4枚阳性腋窝淋巴结的患者符合OlympiA试验要求，推荐接受奥拉帕利的强化辅助治疗，并且奥拉帕利获得FDA和EMA批准用于接受过化疗的“高危”早期乳腺癌患者，因此也可以考虑用于1-3个阳性淋巴结患者。
专家介绍
南昌市第三医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
采访视频
[1]. 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会,等. 中华医学杂志,2023,103(6):387-403.
[2]. Geyer CE Jr, et al. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1250-1268.
[3]. Robson ME, et al. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):558-566.
[4]. NCCN指南.2025 V1
[5]. ESMO. Breast cancer pocket guideline 2023. https://data.esmo.org/guidelines/pdf/ESMO_2023_BreastCancer.html. 2024.
[6]. Tutt ANJ, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405.
[7]. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 等.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].《中国癌症杂志》2023年第33卷第12期.
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