2024年11月13日，由北京健康促进会主办的“泌尿肿瘤多学科规范化诊疗能力提升项目”之“中外尿路上皮癌（UC）诊疗前沿大会”以线上直播形式成功举行。
大会聚焦于UC的最新诊疗进展，通过国际顶级讲者的亲历分享，加深各位中国泌尿肿瘤医师对于UC领域ADC方案优势的理解，提升中国临床医生对ADC诊疗的认可，从而革新中国UC诊疗技术，使更多中国UC患者得到先进精准的治疗得以获益。
此次会议特别邀请到三位重磅嘉宾，共话中外尿路上皮癌诊疗前沿。由中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授担任大会主席，刘卓炜教授长期深耕泌尿系肿瘤的外科治疗及多学科综合治疗，在转移性尿路上皮癌领域具有卓越贡献和领导地位。由四川大学华西医院泌尿外科张朋教授作为会议讲者，张朋教授是转移性尿路上皮癌学科带头人，由张朋教授带领的华西泌尿肿瘤尿路上皮癌亚专业组一直在不断探索更优方案。此外，大会还邀请到伦敦大学和巴茨癌症研究所负责人Thomas Powles教授担任会议讲者。2023年ESMO大会上，Thomas Powles教授汇报了他领导的一项重磅临床试验，观察到ADC维恩妥尤单抗（EV）抗联合帕博利珠单抗可将晚期膀胱癌患者的中位生存时间从约16个月延长到2.5年，这一成果被誉为“近40年来晚期膀胱癌治疗的变革性突破”，突显了ADC类药物治疗的潜力，基于此项成就Thomas Powles教授被评选为《自然》2023年度十大科学人物。
会中三位中外大咖就转移性尿路上皮癌领域的前沿进展以及ADC在真实世界的临床实践经验进行深入交流和精彩的探讨，【肿瘤资讯】特此梳理本次会议内容，以飨读者。
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会议伊始，刘卓炜教授在开场致辞中强调了多学科合作在提高UC治疗效果中的重要性，并对未来的诊疗方向提出了展望。刘卓炜教授表示：近年来，UC的治疗策略经历了显著变化，传统的化疗逐渐被新型治疗方法所补充和替代，这些新疗法为患者提供了更多的治疗选择和更好的预后。多学科的合作模式不仅有助于整合不同领域的专业知识，还能为UC患者制定个性化的治疗方案，提升整体治疗效果。此外，此次会议推动了全球范围内的学术互动。这种跨国界的合作将为我国泌尿肿瘤的研究与治疗带来新的视角和思路，进一步提升我国在该领域的诊疗水平和国际影响力。希望通过这样的合作与交流，未来的UC治疗将更加规范化和精准化，为患者带来更好的治疗体验和生存预期。
ADC药物在多靶点获得突破性进展，开启UC精准治疗新纪元
随后，Thomas Powles教授以“抗体偶联药物（ADC）开创UC治疗新篇章”为题，详细介绍了ADC在UC治疗中的最新进展。EV-103研究[1]和EV-302研究[2]的最新结果显示，靶向Nectin-4的ADC维恩妥尤单抗（EV）联合帕博利珠单抗在UC的治疗中取得了显著成效，通过BICR确定的客观缓解率（ORR）为73.3%，疾病控制率（DCR）为84.4%，中位持续缓解时间（mDOR）为22.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月，中位总生存期（mOS）为26.1个月。此外，所有PD-L1表达亚组和Nectin-4亚组患者均能从EV联合帕博利珠单抗治疗中有PFS和OS获益，克服了PD-L1和Nectin-4表达差异的影响，这也反映了药物本身的强效性。因此，EV联合帕博利珠单抗有潜力成为未来的标准治疗方案，尤其在一线治疗顺铂不耐受的局晚期和转移性UC患者中。在新辅助阶段使用ADC药物的尝试中，VOLGA研究显示[3]，新辅助度伐利尤单抗 (D) + 曲美木单抗 (T) + EV在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中取得了良好的ctDNA清除率。在17名患者中，基线ctDNA阳性率达到62.5%，新辅助治疗后，基线阳性患者转阴率达到78.6%，其中7名患者实现了ctDNA清除，并且ctDNA的清除与病理反应和无事件生存期（EFS）显著相关。在EV联合帕博利珠单抗治疗方案的耐受性方面，大部分患者都可以耐受这一治疗方案的潜在毒性，通过有效的毒性管理，可以保证患者用药过程中的安全。
Thomas Powles教授特别提出在UC治疗领域，耐药性问题和药物排序是全球医生面临的重大挑战。需要考虑的耐药机制关键因素包括药物载荷、抗原丢失、Nectin-4和HER2/HER3表达，以及溶酶体功能变化对ADC药物释放的影响等。未来这一领域的研究方向包括ADC药物在辅助治疗中的应用、针对ctDNA阳性患者的治疗策略、单药与序贯治疗的选择，以及基于生物标志物的患者筛选。
接轨国际前沿诊疗动态，我国UC治疗格局实现革命性变迁
张朋教授则回顾了“UC系统治疗国内发展历程”，展示了中国在UC治疗领域取得的成就和挑战。最初，以顺铂为基础的化疗是晚期UC的主要治疗手段，但几十年来治疗格局变化不大。2016年，免疫检查点抑制剂（ICIs）获得FDA批准，开启了UC治疗的新篇章[12]，随后多种新型药物如ADC药物陆续出现，为治疗提供了更多选择。尽管顺铂化疗仍是一线治疗方案，但许多患者因不耐受或拒绝顺铂而选择卡铂，导致疗效降低。化疗的局限性在于有效率虽高，但持续时间不长，一线治疗失败后，后线治疗效果差，患者预后不理想。
我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗和特瑞普利单抗分别在2020年和2021年被NMPA批准用于晚期UC的二线治疗，标志着UC治疗进入了免疫治疗时代。然而，二线免疫治疗对晚期UC的PFS延长并不明显[13, 14]。在HER2过表达的UC人群中，ADC药物显示出较好的疗效，但HER2阴性或低表达患者的疗效仍需进一步研究[15]，并且HER2在UC中的表达存在异质性，阳性比例低，且检测标准尚未统一[16, 17]。
EV作为首个靶向Nectin-4的ADC药物，于2024年8月在中国获批用于UC后线治疗，为HER2阴性或低表达患者提供了新选择。EV-301研究表明[18, 19]，在含铂化疗以及免疫经治人群中，EV单药治疗的OS达到12.9个月，降低死亡风险30%，ORR翻倍，达到41.3%。针对肝转移的人群，ORR也有提升[20]。EV-302研究结果显示[21]，EV联合帕博利珠单抗的一线治疗OS达到31.5个月，显著降低死亡风险，提高ORR和CR率。这些数据表明，ADC药物如EV可能改写UC的一线治疗指南。此外，多项研究正在探索EV在MIBC围术期以及NMIBC人群中疗效。
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思维碰撞迸发灵感火花，理论结合实践指明未来方向
在热点讨论环节，专家们围绕“ADC在mUC治疗前景中的应用”和“EV-302试验为临床实践带来的变革”两个议题进行了深入探讨，分享了他们的见解和临床经验，为参会者提供了宝贵的学术信息和实践指导。
张朋教授：ADC药物不仅在晚期UC中使用，还扩展到围手术期的新辅助和辅助治疗，全球范围内的临床研究已取得显著成果。随着国内NMPA批准ICI作为一线治疗的替代方案，我们面临新的治疗选择和挑战，包括在疾病早期阶段使用化疗或ADC药物的决策，以及如何根据患者情况选择不同治疗方案的组合和序贯。未来5到10年，临床研究的热点将集中在如何优化这些治疗策略，以实现个体化治疗。
刘卓炜教授：EV在UC治疗中展现出显著疗效，特别是在EV-301研究中与标准化疗相比，显示出更好的OS数据。EV-302研究进一步证实了EV联合ICI在一线转移性UC治疗中的卓越效果，无论是顺铂耐受还是不耐受的患者均获得良好疗效。随着治疗手段和药物的增多，未来的研究将聚焦于如何最大化患者获益，包括选择ADC药物或顺铂化疗作为首选治疗方案，以及药物组合策略。同时，我们需要关注疗效与毒副作用之间的平衡，深入了解UC的生物学行为、耐药机制，以及肿瘤微环境对治疗的影响。精准治疗的选择、药物组合和序贯治疗，以及药物毒性的管理，都是未来临床研究和实践的重要议题。
Thomas Powles教授：ADC药物的出现显著改变了UC的治疗策略。传统化疗虽然有一定活性，但历史数据显示其活性有限，患者总体生存周期延长不显著。相比之下，ADC药物以其精准的靶点，如Nectin-4、HER2、TROP-2等，提供了更有效的UC治疗选择。EV的EV-301和EV-302研究，显示了ADC药物相比化疗的优势，能够显著改善患者的生存。EV联合帕博利珠单抗已成为全球认可的一线治疗方案，不仅在晚期UC中显示出疗效，还在MIBC中展现出应用潜力。此外，DV药物在中国的研究也取得了积极数据。新的ADC药物如T-DXd为HER2过表达的患者提供了新的治疗选择。这些药物在新辅助阶段的应用也开始出现新的尝试。毒性管理也是新药物进入临床应用时面临的重要问题。通过更好的毒性管理，更多患者可以从ADC药物中获益，延长生存并改善治疗结局。
EV-302研究作为一个随机对照的III期研究，显示EV联合帕博利珠单抗的组合疗法在晚期UC患者中取得了积极结果，治疗效果要比单药有着更加明显的改善，缓解率超过70%，PFS和OS也有显著的改善，且安全性可控。并且无论PD-L1和Nectin-4的表达高低，患者都可从这一联合治疗方案中获益，这也为UC的治疗提供了新的治疗方向。
大会最后由刘卓炜教授进行会议总结，他对与会专家的精彩演讲和讨论表示了感谢，并强调了此次大会对于推动泌尿肿瘤规范化诊疗的重要性。他指出：“通过今天的交流，我们不仅学习到了最新的诊疗知识，也为未来的合作研究和临床实践提供了新的思路。基于EV-302的积极数据，希望EV联合帕博利珠单抗的组合疗法在未来能够在更多UC患者中得到广泛应用，并希望中国医生能够在整个诊治过程中积累经验，以促进UC精准化治疗的发展。”
1. Jonathan Rosenberg, Study EV-103 dose escalation/cohort A (DE/A): 5y follow-up of first-line (1L) enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab (P) in cisplatin (CIS)-ineligible locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). 2024 ESMO, 1968P.
2. Thomas B. Powles, EV-302: Exploratory analysis of nectin-4 expression and response to 1L enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab (P) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC). 2024 ESMO, 1966MO.
3. Alexandra Drakaki, Circulating tumor DNA (ctDNA) clearance with neoadjuvant durvalumab (D) + tremelimumab (T) + enfortumab vedotin (EV) for cisplatin-ineligible muscle-invasive bladder cancer (MIBC) from the safety run-in cohort of the phase III VOLGA trial. 2024 ESMO, 1970MO.
4. Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: A Phase Ⅱ Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors [EB/OL]. J Clin Oncol, 2021, JCO2003489.
5. B.A. McGregor, The double antibody drug conjugate (DAD) phase l trial:Sacituzumab govitecan (SG) plus enfortumab vedotin (EV) as2 second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma(muc). 2023 ESMO 2360O.
6. Sheng X, Wang L, He Z, Shi Y, Luo H, Han W, Yao X, Shi B, Liu J, Hu C, Liu Z, Guo H, Yu G, Ji Z, Ying J, Ling Y, Yu S, Hu Y, Guo J, Fang J, Zhou A, Guo J. Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials. J Clin Oncol. 2024 Apr 20;42(12):1391-1402. doi: 10.1200/JCO.22.02912. Epub 2023 Nov 21. PMID: 37988648; PMCID: PMC11095880.
7. Xinan, Sheng, Disitamab vedotin (DV) plus toripalimab (T) in unresectable locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC): Long-term outcomes from a phase Ib/II study. 2024 ESMO 1979P.
8. Meric-Bernstam, ASC0 2023, LBA3000.
9. Funda Meric-Bernstam, Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for pretreated patients (pts) with HER2-expressing solid tumors: Primary analysis from the DESTINY-PanTumor02 (DP-02) study, ESMO 2023 LBA34.
10. Oscar Reig Torras, BT8009 monotherapy in enfortumab vedotin (EV)-naïve patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC): Updated results of Duravelo-1, 2024 ESMO, 652P
11. Dingwei Ye, BL-B01D1, an EGFR x HER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC), 2024 ESMO 1959O.
12. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/atezolizumab-urothelial-carcinoma
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20. Sheng X, Wang L, He Z, et al. J Clin Oncol. 2024;42(12):1391-1402.
21. Powles T,et al. EV-302/KEYNOTE-A39: Open-label, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (Chemo) in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC), 2023 ESMO, LBA6.
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