我国消化道肿瘤高发，据国家癌症中心最新公布数据，2022年我国胃癌新发病例35.87万例，死亡人数26.04万例；结直肠癌则新发病例高达51.71万例，死亡人数为24.00万例。消化道肿瘤传统晚期治疗多依赖化疗，患者生存获益有限。近年来，免疫治疗在消化道肿瘤领域取得重大进展，显著延长了晚期消化道肿瘤患者的生存期。2024年10月，基于CheckMate-8HW研究的积极结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案在中国获批，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者，为结直肠癌患者带来了新的治疗选择。肿瘤资讯特邀青岛大学附属医院吕静教授、西安交通大学第一附属医院锁爱莉教授、中南大学湘雅二医院高娅文教授、中山大学附属第三医院陈展洪教授，围绕双免疗法的获批为结直肠癌患者带来的获益，以及双免疗法安全性管理和未来的发展探索展开深入探讨。
CheckMate-8HW研究助力O+Y获批一线疗法，开辟结直肠癌免疫治疗新纪元
锁爱莉教授：CheckMate-8HW研究结果的公布，无疑是众多患者与医疗专业人士期待已久的喜讯。结直肠癌是全球范围内发病率位居第三、死亡率位列第二的恶性肿瘤，对我国民众的健康构成了严峻威胁。在我国，结直肠癌发病率位居第二，死亡率排名第三，这些最新数据再次敲响了警钟。
对于dMMR的结直肠癌患者而言，由于肿瘤的高突变性，传统的化疗及化疗联合靶向治疗往往难以取得理想的疗效。因此，新的治疗方法的出现显得尤为迫切。免疫疗法的崛起与应用，为dMMR患者带来了新的希望，彻底改变了他们的治疗现状。
Keynote-177研究无疑是结直肠癌免疫疗法一个重要的里程碑。然而，尽管帕博利珠单抗在某些方面相较于传统化疗有所进步，但其疗效仍存在局限性，如早期部分患者获益不理想、适用人群受限以及客观缓解率（ORR）仅约40%等。这些问题促使我们持续寻找更为有效的治疗方案1。
今年ASCO-GI大会上公布的CheckMate-8HW研究结果被公布，带来了振奋人心的消息。这是一项随机、开放标签的三期临床研究，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y） vs 纳武利尤单抗单药 vs 化疗（mFOLFOX-6 或 FOLFIRI 方案，±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效。研究结果显示，中位随访24.3个月后，O+Y组合展现出了显著的优势，其无进展生存期（PFS）HR值低至0.21，意味着疾病进展风险降低了79%。同时，多个亚组分析也均显示出了良好的获益，包括亚洲亚组在内的患者均从该治疗方案中受益。在追求疗效的同时，我们也曾对双免疗法的安全性有所顾虑。但在此次报道的O+Y治疗中，3-4级不良事件发生率仅为23%，远低于对照组的48%，且免疫治疗相关不良反应多为轻度至中度。这一结果在很大程度上打消了我们对双免疗法安全性的担忧2。
基于CheckMate-8HW研究结果，O+Y“双免联合疗法”于我国获批用于一线治疗MSI-H/dMMR 不可切除或转移性结直肠癌患者，是全球首个在一线治疗中获批此类适应症的疗法，标志着我国在结直肠癌免疫治疗领域取得了重大突破。
除了CheckMate-8HW研究之外，CheckMate-142研究也为我们提供了宝贵的经验。该研究虽然为II期临床研究，但其疗效已得到验证。在今年的ASCO-GI大会上，CheckMate-142公布了64个月的随访结果，双免一线治疗的ORR达到71%，且中位PFS和中位总生存（OS）均还未达到，展现出了强大且持久的抗肿瘤活性3。
作为首个在转移性结直肠癌一线治疗中探索双免检查点抑制剂联合治疗的III期RCT，CheckMate-8HW研究的成功具有深远的临床意义。它不仅为dMMR结直肠癌患者提供了新的治疗方案，还促进了该领域免疫治疗的进一步探索。随着更多临床数据的积累，O+Y方案有望进一步拓宽结直肠癌患者群体，成为治疗的重要组成部分。同时，这一成果也为其他存在MSI-H、dMMR突变的实体瘤患者的治疗提供了有益的启示和思考。
吕静教授：自免疫治疗问世以来，它为晚期消化道肿瘤患者带来了前所未有的生存获益。在胃癌治疗领域，CheckMate-649研究无疑开启了一个崭新的时代，为胃癌一线治疗带来了长期生存的希望之光。同样，在消化道肿瘤的其他范畴，如食管癌和肝癌中，免疫治疗也展现出了令人瞩目的疗效。今日，我们的焦点聚集于CheckMate-8HW研究，作为首个获批消化肿瘤适应症的双免疗法，它在提升消化肿瘤免疫治疗效果方面具有深远的意义。
在肠癌治疗方面，与胃癌相比，免疫治疗获益的人群可能相对有限，主要局限于MSI-H或dMMR的患者。Keynote177研究已证实，对于这部分患者而言，免疫治疗相较于传统的一线化疗联合靶向治疗，能够带来更好的生存效果。然而，我们也注意到，仍有一部分患者未能达到非常高的ORR。令人欣喜的是，今年双免治疗在dMMR或MSI-H结直肠癌患者中展现出了良好的疗效数据。无论是CheckMate-8HW研究，还是早期的CheckMate-142研究，它们都是对双免治疗的探索与验证。这些研究相互印证，充分表明双免治疗在MSI-H、dMMR人群中具有极大的获益。
CheckMate-8HW研究全亚组获益， 双免疗法突破人群受限
陈展洪教授：dMMR肠癌的治疗常面临肝转移、腹膜转移和腹水等问题，这往往导致单独使用单免疗法疗效不佳。近年来双免疗法的出现，显著提升了治疗效果。
回顾Keynote-177研究，单免疗法在dMMR肠癌中的疗效确实存在不足，特别是对于RAS突变、肝转移或肺转移的患者，单免治疗的获益相对较小1。这提示我们在临床上仍存在大量未被满足的治疗需求。
在CheckMate-8HW研究中，双免治疗组与化疗组的PFS曲线在治疗开始就展现出了明显的不同走向，双免治疗组表现出了显著的优势2。这一结果让我对双免疫疗法的起效速度充满信心，许多患者在接受一个疗程的治疗后就能看到显著的疗效。在生物标志物探索方面，各大研究的亚组分析也为我们提供了有价值的线索。Keynote-177研究亚组分析显示，RAS突变的患者对单免治疗具有抵抗性，疗效不佳。而在CheckMate-8HW研究中，双免治疗方案在RAS、BRAF突变的患者中也取得了良好的疗效。这表明双免疗法能够克服单免治疗的局限性，为更多患者带来希望。这些患者的PFS获益明显，且双免疗法的应用也提高了他们长生存的可能性。最近，伊匹木单抗的价格下调，使得更多患者能够负担得起这种治疗方案。在肝转移方面，O+Y双免疗法也展现出了显著的疗效。无论患者是否伴有肝转移，dMMR肠癌患者使用O+Y治疗都取得了优越的疗效。
在长期随访过程中，双免疗法的毒性反应并没有表现出特殊性，其处理原则也为大家所熟知。因此，我们在临床实践中更倾向于使用双免疗法。当然，免疫治疗可能引发的独特免疫相关不良反应（irAE）也需要密切关注。通过及时监测和处理，帮助患者从毒性反应中解脱出来。完善的基线治疗、密切的随访、及时的处理以及与患者的紧密联系都是确保治疗安全有效的关键。在临床应用过程中，收集和分析长期的随访数据对于理解双免疗法的持久疗效以及潜在毒性至关重要。患者如果有条件的话，也可以参加相关的临床研究来进一步验证双免疗法的安全性和有效性。
展望未来，可以看到越来越多的新药物为患者带来了生存的希望。例如，在黑色素瘤领域，已经使用了三免疗法。期待在不久的将来，肠癌领域也能迎来三免疗法的应用。毕竟，患者对疗效的追求是不断提升的，而药物的组合和研发也在不断进步。我们希望能够最终实现患者的无瘤生存，并尽可能提高更多患者的五年生存率。
吕静教授：Keynote-177研究的问世，无疑为肠癌治疗带来了全新的治疗视角。然而，肝转移、BRAF、RAS突变等患者群体的获益相对较小，使得我们在治疗选择上需要更加谨慎。随着CheckMate-8HW研究结果的问世，我们对其亚组分析给予了高度关注。令人欣慰的是，该研究显示所有亚组均远离无效线，意味着全亚组患者均能从治疗中获益。
由点及面，从CheckMate-8HW研究窥探对消化道肿瘤免疫治疗的启示
高娅文教授：免疫治疗近年来在消化道肿瘤领域取得了显著的突破。特别是在胃癌领域，CheckMate-649研究4年随访结果令人振奋。该研究显示，在PD-L1 CPS≥5%的患者中，有1/4实现了长达4年的生存，这一比例是单纯化疗组的两倍。同时，免疫治疗还降低了44%的死亡风险，且安全性良好4。这些结果不仅标志着免疫治疗在胃癌领域的巨大进步，也改变了胃癌的治疗格局，具有划时代的里程碑意义。此外，其他诸多免疫治疗药物也在胃癌治疗中取得了积极的成果。目前，对于无论是Her2阳性还是阴性的晚期胃癌患者，免疫治疗均已成为标准治疗模式。
在肠癌领域，CheckMate-8HW研究为不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者提供了一线治疗的新选择，进一步丰富了消化道肿瘤的治疗手段。尽管MSI-H/dMMR患者在消化道肿瘤中占比不高，但这些突破性的研究仍然为患者带来了新的治疗选择和希望。
在肝癌领域，免疫治疗的进展同样令人瞩目。例如，IMbrave150研究OS达到了19.2个月5。这一成果表明，免疫治疗在肝癌领域具有巨大的潜力，未来有望为患者带来更长的PFS和OS。
食管癌作为消化道肿瘤的一部分，同样能从免疫治疗中获益。未来，我们应更加重视胰腺癌和胆系肿瘤的研究，这两个瘤种的死亡率较高，且目前缺乏有效的治疗手段。开展更多的基础和临床研究，有望为这些患者带来新的希望，提高他们的生活质量。
同时，我们也应关注患者生活质量，并探索免疫治疗标志物的表达水平，如PD-L1、EBV等，以更精准地筛选出免疫治疗中获益的人群。此外，对于胆管癌和胰腺癌等目前免疫治疗经验较少的肿瘤，我们需要更加深入地挖掘其治疗潜力，为患者提供更多的治疗选择。
综上所述，随着免疫治疗在消化道肿瘤领域的不断深入研究和广泛应用，我们有理由相信，未来将有更多的患者能够从免疫治疗中获益，实现更长的生存期和更高的生活质量。
锁爱莉教授：双免治疗在dMMR患者中应用前景广阔，尤其是在dMMR转移性结直肠癌患者中已显示出显著疗效。多个临床研究显示，在单免治疗中，dMMR患者ORR通常在40%左右。而且单免治疗与化疗组治疗曲线通常会有交叉，早期化疗效果可能更好，后期单免治疗疗效更佳。如何让患者能够自始至终都从免疫治疗中获益，CheckMate-8HW研究提供了非常好的借鉴——在dMMR肠癌患者中，双免治疗展现出了非凡的疗效，将是未来dMMR肠癌患者优选的免疫疗法。
例如，有一位dMMR转移性结直肠癌患者，由于肾功能不全，肌酐清除率较低，最初接受了靶向贝伐珠单抗联合雷替曲塞化疗的治疗方案，疗效有限。然而，在参与临床研究并接受双免治疗后，该患者已停药多年但仍存活，这充分证明了双免治疗在特定患者中的长期安全性和有效性。
然而，对微卫星稳定（MSS）患者以及其他瘤种的患者来说，双免治疗的疗效尚待进一步探索。这部分患者占肿瘤的绝大多数，但他们在双免治疗中的获益情况并不明确。虽然我们在免疫检查点双抗用药方面有一定的经验，如卡度尼利单抗等，但在双免治疗中的用药经验相对较少，且缺乏足够的数据支持(微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）)。
因此，我们特别希望能够开展多瘤种dMMR患者的双免治疗组合研究，并尽快获批适应症，以便更安全地应用于临床。同时，在MSS型患者中，我们需要进一步探索哪些患者可能从单免治疗中获益，哪些患者可能需要更强烈的免疫治疗。这需要我们深入了解肿瘤微环境、CTLA4等靶点的表达情况，以便为患者制定更精确的治疗方案。
在现阶段，我们认为那些从免疫治疗中获益相对较小的患者，以及治疗意愿非常强烈的患者，可能是首先尝试双免治疗的人群。我们希望通过GCP临床研究以及研究者发起的临床研究，为这部分患者带来更好的预后。
吕静教授：在胃癌治疗领域，面对众多的临床研究和药物选择，患者和同行常常询问如何优选。由于目前尚缺乏头对头的临床研究来直接比较各种药物的优劣，因此难以给出绝对的推荐。在选择时，我们可以从多个角度进行考量，如经济负担、循证医学证据、用药方式等。CheckMate-649作为最早出现的临床研究，开启了胃癌一线治疗的新纪元，带来了长期生存的希望。拥有最长的生存数据随访时间，为胃癌治疗提供了有力的证据支持。同时，用药方式的便捷性也是值得考虑的因素之一。
同样，在消化道肿瘤的其他领域，如食管癌和肝癌，免疫治疗也展现出了显著的疗效。在结直肠癌领域，Keynote-177研究和CheckMate-8HW研究分别为单免和双免治疗提供了重要的证据，未来这些研究成果有可能会被纳入指南之中。特别是CheckMate-8HW研究，作为首个获批消化道肿瘤适应症的双免疗法，开创了结直肠癌双免治疗的先河，无论从疗效还是安全性角度，都展现出了双免治疗的巨大潜力，值得我们在未来积累更多经验并付诸实践。在选择治疗方案时，我们需要综合考虑多种因素，包括治疗目标、经济负担以及患者对治疗的期望等。
最后，我们非常期待能有更多像CheckMate-8HW这样的治疗方案组合出现，为患者提供更多的选择。例如，在胰腺癌免疫治疗领域，目前仍处于冰点状态，我们期待未来能有更多的突破和进展。
安全与疗效并重，关注双免疗法毒性管理之策
陈展洪教授：在两广地区，我作为免疫治疗的“售后”管理者，领导团队处理免疫治疗后的毒性反应。广东有众多三甲医院，每天都可能遇到严重毒性病例，这反映了免疫疗法的广泛应用和显著疗效。我与外科专家紧密合作，助力新辅助免疫疗法的应用，该疗法在疗效和安全性上日益凸显。为确保患者安全，需要“扫毒”专家处理罕见、严重不良反应。为应对这些毒性反应，多家医院已成立MDT讨论组，进行多学科管理。近年来，我们成功救治了许多严重毒性反应病例，如剥脱性皮炎、肺炎、肝炎和心肌炎等。特别是肺炎和肝炎的治疗，专科医生经验丰富，甚至在某些方面超越肿瘤科医生。
此外，受DRP（药品价格监管）和DRG（按疾病诊断相关分组付费）等政策限制，需合理利用医疗资源和床位。多医院协同模式成为应对免疫治疗毒性反应的有效策略，既能确保患者获得优质医疗服务，又能优化资源利用。回归到双免治疗毒性管理本身，我们必须特别关注肝毒性、胃肠毒性、内分泌毒性以及呼吸道毒性。
首先，关于肝毒性，作为中山大学附属第三医院这一肝病专科医院的一员，我们接诊了大量接受O+Y双免治疗的患者。在这些患者中，肝毒性是常见问题，尤其对于那些有肝硬化或肝炎病史的患者。针对肝毒性，我们医院除了遵循指南推荐的治疗方法外，还采用了更加综合的治疗策略，包括使用激素、丙球、FK506或西罗莫司等药物，甚至进行人工肝治疗。通过这些综合措施，成功提升了抢救成功率。例如，曾有一位患者胆红素高达三四百，在其他医院治疗后未见好转，转诊至我院后，我们排除了乙肝激活和肿瘤进展，诊断为免疫重度胆管损伤，并通过调整治疗方案（加入吗替麦考酚酯和西罗莫司，同时采用血浆置换）成功使其康复。
其次，胃肠道毒性在dMMR肠癌患者中尤为常见，主要表现为腹泻和肠道出血。对于这类患者，我们积极采用肠镜等检查手段明确出血范围和溃疡深度，同时排除或处理感染。在治疗上，我们采用激素、丙球、阿达木单抗等药物进行综合治疗，取得了良好效果。值得注意的是，肠炎通常在治疗6到8周时出现，因此必须提前预警和干预。
内分泌毒性方面，甲亢和甲减是常见症状，而爆发性一型糖尿病和垂体炎等则较为罕见但严重。对于这类毒性，内分泌专家的处理经验往往超过肿瘤专科医生。例如，在处理糖尿病酮症酸中毒时，内分泌专家能够迅速稳定病情，避免患者死于并发症。此外，垂体炎在O+Y双免治疗中相对单免治疗更为常见，但也可以通过细致的激素替代管理得到妥善处理。
最后，呼吸道毒性也是一个不容忽视的问题。我们曾会诊过一位出现免疫性胰腺炎、免疫性肺炎和真菌感染的患者。通过综合使用激素、丙球和抗感染治疗，患者的肺炎逐渐好转，肿瘤也得到了有效控制。对于这类患者，我们需要在密切随访的基础上，根据具体情况决定是否继续免疫治疗或采用其他治疗方案。
毒性问题在免疫治疗中需高度重视但适度看待，在确保疗效基础上，毒性并不可怕，前提是负责地随访、及时处理和细致管理。治疗前需与患者充分沟通潜在的重度毒性、额外费用及长期住院风险。技术层面需详细筛查患者身体状况。与有经验团队如周承志教授团队合作，处理难治毒性问题，有助于早发现早处理，保障患者安全。通过综合措施，确保免疫治疗既有效又安全。
吕静教授：在免疫治疗初期，使用双免治疗的安全性的确令人顾虑，但单免治疗同样存在不良反应事件。新型药物和治疗方案需经历探索期。如今，我们对免疫治疗的不良反应及规范化处理更有经验，因此无论单免还是双免，都不再那么令人担忧。对于免疫治疗不良反应处理的关键在于规范处理，同时应加强MDT协作以及跨医院合作。此外，疗效仍是首要考虑的，在确保患者丧失免疫治疗机会的同时，要密切关注不良反应的发生，必要时要严密监测。
讨论最后，吕静教授总结道，既往在双免治疗方面虽然已有诸多证据支持，但其安全性和经济压力仍是临床使用顾虑。CheckMate-8HW研究对双免治疗的疗效和安全性有了进一步验证，并且其在结直肠癌方面的疗效让我们看到了双免治疗的潜力。综合来讲，O+Y方案在MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的获批，为mCRC患者提供了新的治疗选择，改写治疗格局。CheckMate-8HW研究的全面获益结果为特定患者提供了新策略，强调了精准治疗的重要性。此外，该研究的成功也为其他消化道肿瘤的免疫治疗提供了启示。在免疫治疗领域，对不良事件的预防与处理至关重要，我们应积累实践经验，为患者提供更安全、有效的治疗服务。
文稿：1506-CN-2400606
问答：1506-CN-2400584
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