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【2024 ASH抢先报】范磊教授点评：低VAF TP53突变并非接受靶向治疗CLL患者的不良预后标志物

11月18日

整理：范磊教授

点评：范磊教授

来源：肿瘤资讯

2024年12月7日-10日，第66届美国血液学会（ASH）年会将在美国圣地亚哥隆重召开。作为全球血液学领域最具影响力的学术盛会之一，本届年会将发布超过7900项最新研究成果，涵盖血液学各个领域的前沿进展。研究内容涉及基础研究、临床试验及转化医学等多个关键领域。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到江苏省人民医院范磊教授，就慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗进展进行了筛选与点评，内容如下。

范磊

主任医师、教授、博士研究生导师

江苏省人民医院血液科主任
中国抗癌协会全国青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
江苏省医师协会淋巴瘤专委会主任委员
江苏省医学会血液分会常务委员
南京医学会血液分会副主任委员
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗

Abstract 587：Low Variant Allele Frequency (VAF) TP53 Mutation (mut) Is Not a Poor Prognostic Marker in CLL Patients Treated with Targeted Therapy

标题：低负荷TP53突变不是接受靶向治疗的CLL患者的不良预后标志物

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研究背景

TP53改变定义为TP53 mut和/或17p缺失(del(17p))，长期以来一直被认为是CLL的最强预后标志物。新一代测序(NGS)灵敏度和重现性的提高使低于常规的低负荷TP53 mut（变异等位基因频率（Variant Allele Frequency，VAF）：5~10%）能够被可靠地检出。随着技术的进步，欧洲CLL研究倡议（ERIC）建议——取消TP53变异的特定VAF临界值设定（Malcikova et al.2024）。然而，低VAF TP53突变对CLL的临床影响仍有争议，尤其是在靶向治疗背景下，既往研究中的结果相互矛盾（Briegel et al.2019；Pavlova et al.2023）。

研究方法

研究人员对Dana-Farber CLL数据库进行了回顾性分析，以确定具有可用NGS和FISH数据的CLL患者。当在多个时间点进行这些检测时，选择了第一个检测来确定TP53状态。采用Kaplan-Meier法估计从CLL诊断至一线治疗的时间（TT1T）、从诊断至二线治疗的时间（TT2T）和总生存期（OS）。TT1T、TT2T和OS的分布比较采用log-rank检验。为了控制影响常规生存分析的时间偏倚，使用左删失来调整首次NGS和/或FISH检测的时间。使用Cox比例风险模型估计风险比和置信区间。

研究结果

共纳入964例有NGS和FISH数据的患者（52%未治疗）。从CLL诊断至首次FISH和NGS检测的中位时间分别为13个月和23个月。191例（20%）患者有TP53改变，包括77例同时伴有TP53 mut和del(17p)（TP53/del(17p)），35例仅伴有del(17p)，79例仅伴有TP53 mut。已知热点的TP53 DNA结合结构域经常发生突变，包括R209fs*6、Y220C、R248W和R273H。TP53/del(17p)组中多个位点TP53 mut的患者比例（26%）与仅TP53 mut的患者比例（24%）相似。在多个位点突变（51%）和仅单个位点突变的TP53 mut （49%）组中发现Del(17p)的频率相似。仅TP53 mut患者的中位VAF为18%（1%~81%），TP53/del(17p)患者为29%（1%~91%）。在TP53异常患者中，低VAF（< 10%）、高VAF（≥10%）和野生型（WT）TP53分别占28%、53%和18%。伴有del(17p)和IGHV未突变在高VAF（56%，68%）中比在低VAF（39%，50%）中更常见。

与野生型患者相比，TP53改变的CLL患者伴IGHV未突变（62% vs 47%）和复杂核型（≥3个染色体异常，45% vs 10%）的比例显著更高，TT1T（中位数1.2 vs 4.1年）和10年OS率（41%vs 77%）更短（所有P < 0.05）。在同时伴有TP53/del(17p)、仅TP53 mut和仅del(17p)的亚组中，TT1T或OS无差异。高VAF组的中位TT1T（0.3年，P < 0.001）显著短于WT组（4.1年），但低VAF组（1.2年）并非如此。与WT组（91%）5年OS率相比，高VAF组（80%，P = 0.01）更差，但低VAF组(93%)并没有差异。

假设低VAF和TP53 WT组之间缺乏结局差异性归因于靶向治疗结局的改善。研究人员在207例接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi，n = 120）、BCL2抑制剂（n = 35）或靶向联合（n = 52）初始治疗的患者中进行了敏感性分析，排除了接受化学免疫治疗联合靶向治疗的患者。OS和TT2T在TP53状态方面没有差异。WT、低VAF和高VAF组接受一线靶向治疗的OS无差异。高VAF组的TT2T较短（P< 0.05）。

研究结论

TP53改变和高VAF TP53 mut（而非低VAF TP53 mut）与OS和TT1T较差相关。在接受靶向药物一线治疗的患者亚组中（58%接受BTKi），VAF TP53 mu可预测较短的TT2T。当这些患者接受靶向治疗作为CLL的初始治疗时，按TP53异常状态或10%VAF临界值划分的亚组之间OS无差异。

范磊教授点评

TP53异常（突变或/和缺失）是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的重要预后不良因素，以往甚至称为超高危CLL，这类患者占初治CLL比例约8-10%，复发难治超过30%，通常临床疾病进展较快，生存期短，预后差。目前已经报导显示BTKi对于具有TP53异常CLL疗效由于传统免疫化疗（CIT）。在 2021 年，发表在BLOOD 上的两篇文章分别提示了 TP53 异常（突变或/和缺失） ^[1]和不同TP53 突变负荷^[2]对CLL预后的影响。然而，迄今为止，不同突变类型、克隆大小及是否伴随其他基因突变在CLL治疗中的角色尚不明确。2023年ASH摘要显示低VAF突变影响一线治疗中接受CIT的患者的临床结局^[3]，但其对接受新型治疗CLL患者的临床影响仍有待在更大的队列中评价。

2024年本篇ASH会议摘要中，来自美国哈佛大学丹娜法伯癌症研究中心分析了964例 CLL 患者样本，系统探索了不同 TP53异常情况在靶向治疗背景下的临床预后判断价值，描述了CLL中TP53突变的模式。该研究中明确了高VAF TP53突变仍然与OS和TT1T较差相关，但优于既往CIT；但低VAF TP53突变不再是接受靶向治疗CLL患者的不良预后标志物。总体来说，该研究指出靶向治疗在具有TP53异常CLL治疗中的重要地位，尤其是低VAF TP53突变患者更为重要。

参考文献

[1]Cramer, Paula et al. “Durable remissions following combined targeted therapy in patients with CLL harboring TP53 deletions and/or mutations.” Blood vol. 138,19 (2021): 1805-1816. doi:10.1182/blood.2020010484.
[2]Malcikova, Jitka et al. “Low-burden TP53 mutations in CLL: clinical impact and clonal evolution within the context of different treatment options.” Blood vol. 138,25 (2021): 2670-2685. doi:10.1182/blood.2020009530
[3] Pavlova S, et al. 2023 ASH abstract 200
[4] Sungchul Daniel Choi, et al. 2024 ASH abstract 587

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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11月19日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

低负荷TP53突变不是接受靶向治疗的CLL患者的不良预后标志物