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唐友红教授：新一代BTK抑制剂可显著延长包括特殊基因突变DLBCL患者的生存期

11月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种类型，约占所有病例的30%。尽管以利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）方案为代表的一线治疗取得了显著进展，但仍有约40%的患者出现疾病复发或原发耐药甚至死亡。因此，基于部分DLBCL患者未被满足的临床需求，研究者开始探索BTK抑制剂在其中的疗效。新一代BTK抑制剂泽布替尼选择性更高，脱靶效应更少，或可为DLBCL患者带来更佳的生存结局。【肿瘤资讯】特别邀请中南大学湘雅医院唐友红教授对BTK抑制剂在DLBCL中表现的相关研究进行解读和点评，详情如下。

研究目的

本研究旨在评估基因突变对BTK抑制剂泽布替尼疗效的影响，并探索泽布替尼在DLBCL患者中的治疗效果。

研究方法

研究者汇总分析了4项单臂研究（BGB-3111-AU-003 [NCT02343120]、BGB-3111-207 [NCT03145064]、BGB-3111_GA101_Study_001 [NCT02569476]、BGB-3111-213 [NCT03520920]；共121例患者）的数据。研究的主要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

本研究共纳入121例非生发中心B细胞样DLBCL患者，旨在评估泽布替尼在其中的疗效及其与特定基因突变和表达水平的相关性。

非生发中心B细胞样（ABC）和未分类DLBCL患者的ORR为42.9%（21/49），生发中心B细胞样（GCB）患者的ORR为14.3%（1/7），尽管差异未达到统计学显著性（p = 0.15），但显示了ABC型患者可能获得更好缓解的趋势。携带CD79b突变的DLBCL患者ORR显著更高（60%），相比野生型等位基因患者（25.9%），差异具有统计学意义（p < 0.01）。

另外，研究者还发现TCL1A表达水平较高的患者对泽布替尼的反应更好（p = 0.03），且与更长的PFS（p = 0.01）和OS（p = 0.12）相关。

在ABC-DLBCL患者中，TCL1A表达水平显著更高（p < 0.001），同样在MYD88/CD79B突变亚型中也观察到高表达（p < 0.0001）。另外，高MYC/BCL-2表达的患者对泽布替尼的反应更佳，ORR达到61%，相比之下低表达患者ORR为29%（p = 0.02）。

携带CD79b突变的DLBCL患者接受泽布替尼治疗后，中位OS显著更长（29.6个月vs 8.4个月，p = 0.02），而中位PFS虽有所延长但未达到统计学显著性（5.6个月vs 3.3个月，p = 0.13）。

研究还探讨了泽布替尼联合CD20单抗（如利妥昔单抗）治疗DLBCL的协同效应。体外实验表明，泽布替尼能够增加敏感细胞系中CD20受体的密度和mRNA表达，从而增强利妥昔单抗的结合和通过补体依赖性细胞毒性（CDC）的杀伤效果。

研究讨论

本研究显示，泽布替尼在携带CD79b突变、TCL1A高表达或MYC/BCL-2过表达的非生发中心B细胞样DLBCL患者中具有疗效。尽管研究存在回顾性设计、样本量小、随访时间不一和使用不同突变分析平台等局限性，但这些数据为开发DLBCL的定制治疗方案提供了基础，并为使用泽布替尼治疗部分非生发中心B细胞样DLBCL患者提供了更有利的证据。

研究结论

本研究的数据为开发治疗DLBCL的新型疗法提供了基础,并表明泽布替尼治疗在部分非GCB-DLBCL患者中可能取得更佳疗效。

基于目前的研究结果，进一步的随机前瞻性临床试验将有助于阐明本研究的结论。

专家点评

唐友红

中南大学湘雅医院肿瘤内科
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中枢淋巴瘤工作组委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书
湖南省免疫学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业青年委员
湖南省医师协会学会肿瘤医师分会青年委员

唐友红教授：该研究通过汇总四项单臂研究的数据，探讨了BTK抑制剂泽布替尼在DLBCL患者中的治疗效果及其与基因突变和表达水平的关系。研究结果表明，泽布替尼在携带CD79b突变、TCL1A高表达或MYC/BCL-2共表达的非生发中心B细胞型DLBCL（ABC-DLBCL）患者中具有明显疗效，特别是在携带CD79b突变的患者中，ORR显著高于野生型患者，这一结果为DLBCL患者的精准治疗提供了有力依据。

从临床角度看，CD79b突变和TCL1A表达水平的关联为DLBCL患者筛选提供了潜在的生物标志物，能够帮助医生更好地识别可能从泽布替尼治疗中获益的DLBCL亚群。特别是研究中提到的CD79b突变患者，其中位OS显著延长，这一发现为探索BTK抑制剂与特定基因突变的临床关联奠定了基础，提示未来的治疗策略应着重于基因特征驱动的个体化治疗。

此外，研究也强调了泽布替尼与CD20单抗联合使用可能带来的协同效应，这为多药联合治疗的研究提供了新的思路，尤其是在部分DLBCL患者中，联合疗法可能有助于进一步提高疗效。这一发现具有重要的临床意义，提示未来的治疗方案可能需要整合BTK抑制剂与免疫疗法，进一步优化疗效。

尽管研究结果令人鼓舞，但仍然存在一些局限性，如回顾性设计、样本量小、随访时间短等，这些因素可能影响结果的广泛适用性。因此，后续的随机、前瞻性临床试验将是验证这些结果的关键。

总的来说，该研究为泽布替尼在DLBCL中的应用奠定了坚实的基础，并提供了未来在该领域进行个体化治疗研究的方向。未来，随着更多的研究和试验，泽布替尼有望成为DLBCL患者，尤其是携带特定基因突变患者的重要治疗选择。

参考文献

Chao Chen, Yiao Di, Zhe Zhuang, Hao Cai, Congwei Jia, Wei Wang, Danqing Zhao, Chong Wei, Wei Zhang, Daobin Zhou & Yan Zhang. (2024) Plasma circulating tumour DNA is a better source for diagnosis and mutational analysis of IVLBCL than tissue DNA . Journal of Cellular and Molecular Medicine 28:14.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-kk

11月12日

何作华

嘉鱼县人民医院 | 呼吸内科

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