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ATM表达作为晚期胆道恶性肿瘤一线化疗预后标志物的探索

2024年11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

在肿瘤学领域，胆道恶性肿瘤（BTC）因其高度侵袭性和较差的预后而备受关注。尽管手术切除和化疗为BTC患者提供了一定的治疗选择，但大多数患者在确诊时已处于晚期，失去了手术机会，且对化疗的反应不佳。因此，探索新的治疗靶点和预后生物标志物对于改善BTC患者的治疗结果至关重要。由韩国学者开展的一项研究，探索了ATM表达与晚期BTC患者一线化疗预后之间的关系，为BTC精准治疗和探索带来参考^[1]。

前言

胆道恶性肿瘤（BTC）是一种罕见且具有高度异质性的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（IH-CCC）、肝外胆管癌（EH-CCC）和胆囊癌（GBC）。由于其高度侵袭性和易于转移的特点，BTC的预后极差，即使在接受姑息化疗的患者中，5年生存率也仅为5%~10%。这主要是由于缺乏早期诊断的有效手段，且治疗选择有限。尽管近年来在化疗和靶向治疗方面取得了进展，但BTC的整体治疗反应率仍然很低，患者的生存期较短。因此，寻找新的治疗靶点和预测性生物标志物具有重要的临床意义。

过去几十年中，针对特定分子靶点的靶向治疗是肿瘤领域的一大突破性进展，其通过干扰肿瘤生长和存活所依赖的关键分子途径，提供更为精确和有效的治疗手段。Ataxia-telangiectasia mutated（ATM）是DNA损伤响应和双链断裂修复的关键调节因子，近期研究表明ATM抑制可以作为癌症治疗的新靶点。然而，ATM表达与晚期BTC患者预后之间的关系尚不清楚。该研究旨在探讨ATM表达与晚期BTC患者的临床病理特征及生存结果之间的关系，以期为BTC的个体化治疗带来指导，并探索潜在生物标志物。

研究方法

患者和方法

研究者回顾性审查了113例在三星医疗中心接受姑息一线吉西他滨和铂类化疗的晚期BTC患者。纳入的BTC患者根据世界卫生组织（WHO）分类进行了组织病理学确认。排除标准包括：Vater壶腹癌和十二指肠癌。从医疗记录中收集了患者的年龄、性别、诊断日期、肿瘤位置、组织学分化、疾病状态、转移部位和数量以及姑息化疗史。治疗结果包括患者治疗反应和疾病进展或死亡日期。治疗反应基于RECIST 1.1标准进行评估。总生存期（OS）定义为从首次姑息化疗给药到死亡的日期。无进展生存期（PFS）定义为首次姑息化疗给药到疾病进展或死亡日期。总体缓解率（ORR）定义为完全或部分缓解（CR或PR）的患者百分比。

ATM免疫组化

所有患者均评估了ATM表达。从福尔马林固定、石蜡包埋的活检样本中制备了2毫米直径的组织切片。使用自动免疫组化染色仪（DAKO, Glostrup, Denmark）进行免疫组化（IHC）染色。主要抗体是抗ATM，Y170（Abcam, Cambridge, UK）。定义为核染色丢失超过50%即为ATM表达丢失。

统计分析

使用Student’s t检验或Mann-Whitney U检验比较两个连续变量，卡方检验或Fisher精确检验用于分类变量。OS和PFS使用Kaplan-Meier方法分析，并通过对数秩检验进行比较。Cox比例风险模型用于确定评估ATM表达在每个亚组中的预后价值的风险比（HR）和相应的95%置信区间（CI）。P值＜0.05被认为具有显著性。

研究结果

患者特征

所有113例患者的基线特征如表1所示。平均年龄为61.0岁（范围39~76岁），67例患者（59.3%）为男性。肿瘤位置为：IH-CCC 43例患者（38.1%），EH-CCC 49例患者（43.4%），GBC 21例患者（18.6%）。组织学显示10例患者（8.8%）为良好分化（WD），70例（61.9%）为中度分化（MD），33例（29.2%）为差分化（PD）。89例患者（78.8%）经历复发，24例（21.2%）在初次诊时即已发生转移。21例患者（18.6%）有≥1个转移病灶，46例患者（40.7%）发展为肝转移。由于患者一般状况或死亡原因，70例患者（61.9%）仅接受了一线化疗。研究数据截止时，106例患者死亡。

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表1 BTC患者基线特征

ATM表达与晚期BTC患者的OS

纳入分析的113例患者中，OS为12.7个月（95% CI：11.1个月~14.4个月）。54例患者（47.8%）IHC表现为ATM蛋白表达缺失。两组之间在临床病理特征上无统计学上显著差异。ATM缺失组与ATM完整组之间在OS上无显著差异[13.4个月（95% CI：10.3个月~16.5个月）vs 12.4个月（95% CI：10.5个月~14.4个月），P=0.813]（图1A）。在肿瘤位置的亚组分析中，ATM表达与OS没有关联（ATM缺失组与完整组：OSIH-CCC：14.3个月vs 20.1个月，P=0.330；OSEH-CCC：15.6个月vs 12.3个月，P=0.128；OSGBC：10.8个月vs 10.0个月，P=0.784）（图1B~D）。

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图1 基于ATM的表达，BTC患者一线吉西他滨联合铂类治疗后的OS数据

ATM表达与一线化疗反应相关性

所有纳入分析的BTC患者均接受了吉西他滨和铂类一线化疗。在113例患者中，96例行计算机断层扫描（CT）以评估对一线化疗的最佳反应（表2）。所有患者的ORR为16.7%：1例CR （1.0%）， 15例PR（15.6%），55例稳定疾病（SD）（57.3%）。ATM缺失组和完整组的ORR分别为13.3%和19.6%。所有患者的PFS为6.2个月（95% CI：5.2个月~7.2个月）。与ATM完整的患者相比，ATM缺失患者在接受一线化疗后未明显改善PFS[6.2个月（95% CI：5.2个月~7.3个月）与6.2个月（95% CI：4.1个月~8.4个月），P=0.459]（图2A）。根据肿瘤位置进行的亚组分析显示，EH-CCC患者在铂基础化疗后ATM缺失组较ATM完整组有PFS改善趋势（7.9个月与6.2个月，P=0.050）（图2B）。其他肿瘤位置的亚组均未显示ATM表达与PFS之间的关联（ATM缺失组与完整组：PFSIH-CCC：6.0个月vs 7.8个月，P=0.753；PFSGBC 4.9个月vs 2.8个月，P=0.762）（图2C和D）。

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图2 基于ATM的表达，BTC患者一线吉西他滨联合铂类治疗后的PFS数据

讨论与小结

该研究评估了ATM表达作为接受吉西他滨和铂类化疗晚期BTC患者的预后标志物的作用，并证明了EH-CCC患者在ATM缺失和PFS改善之间存在有意义的关联。但其他亚组中的ATM表达与生存结果之间无关联。这可能是由于ATM在BTC的致癌作用和进展中存在复杂相互作用。研究者提及，该研究是第一项在采用一线化疗的晚期BTC患者中评估ATM表达的研究。

Kim等已经证明，在可治愈性切除的胃癌患者中，ATM的低表达与ATM完整相比，与较低的5年无病生存（DFS）率相关（5年DFS率分别为62.5% vs 76.4%；P=0.017；5年OS率分别为65.9% vs 78.5%，P=0.027）。在结直肠癌领域中，有研究提示ATM表达缺失与早期接受辅助治疗患者的较差生存率相关，但另有研究表明，ATM表达缺失可能与接受铂类一线化疗患者的生存改善相关。该研究中，研究者旨在确定ATM表达与接受一线吉西他滨和铂类化疗晚期BTC患者的临床病理特征以及生存结果之间的关系。研究结果表明，在晚期EH-CCC患者中，ATM表达缺失或可作为该类患者接受基于铂类化疗后的预后标志物。对于晚期BTC患者，针对ATM的治疗策略尚需要更多的研究和探索，而该研究为晚期BTC未来研究和靶向治疗探索提供了参考与启迪。

参考文献

[1] Kim H, Kim ST, Yoo KH, et al. ATM Expression as a Prognostic Marker in Patients With Advanced Biliary Tract Cancer Treated With First-line Gemcitabine and Platinum Chemotherapy. In Vivo. 2021;35(1):499-505. doi:10.21873/invivo.12284.

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-146954

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

2024年11月28日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

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