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理想照进现实，阿来替尼在早期ALK+NSCLC辅助治疗的“真实世界数据”公布

11月08日

来源：白色灯塔

【导言】

目前在早期ALK+NSCLC患者围术期治疗中，阿来替尼是目前从新辅助到辅助治疗数据最多的产品，且是目前唯一有辅助治疗适应症的TKI。主要数据来源于国际多中心III期ALINA研究的结果。近期， 中山大学肿瘤医院的王思愚教授团队 公布了一项真实世界的研究结果：阿来替尼作为ALK重排IB-IIIB期NSCLC患者辅助治疗的疗效和安全性。进一步验证了ALINA研究中的疗效结果。

这项回顾性研究纳入了2010年4月至2023年7月期间在中国中山大学肿瘤防治中心接受不同类型根治性肺切除术的ALK阳性NSCLC患者。共纳入68例接受根治性手术的ALK阳性NSCLC患者，分为两组，阿来替尼组19例，化疗组49例。化疗组49例腺癌患者接受4周期培美曲塞联合顺铂或卡铂（AP方案）治疗，鳞状细胞癌患者接受4周期培美曲塞联合顺铂（PP方案）治疗。患者在手术后每3至6个月定期随访一次。

👉 基线情况如下图：入选患者中，10例（14.7%）为IB期，3例（4.4%）为IIA期，16例（23.5%）为IIB期，36例（52.9%）为IIIA期，3例（4.4%）为IIIB期NSCLC。

👉 疗效： 末次随访（2024年1月22日）时，两组共观察到29个DFS事件和12个OS事件。 DFS的中位随访时间为35.1个月，而OS的中位随访时间为68.2个月。 在阿来替尼组中，19名患者中只有1名（5.3%）观察到DFS和OS事件。该患者于2019年2月接受了肺亚叶切除术和纵隔淋巴结清扫术，病理诊断为IIIA期（pT1bN2M0）低分化浸润性肺腺癌。 阿来替尼组患者治疗期间无中枢神经系统进展或复发。化疗组复发28例（57.1%），死亡12例（24.5%） 。患者DFS和OS的Kaplan-Meier曲线如图1A、B所示。

阿来替尼组3年DFS（91.7%）显著高于化疗组（60.7%） 。结果显示， 阿来替尼组与化疗组相比，DFS也显著改善（HR 0.17；P＝0.051） 。HR相当于疾病复发或死亡风险降低83%。虽然P值0.051略高于传统的显著性阈值0.05，但仍可能提示阿来替尼有降低复发或死亡风险的趋势。相对较宽的置信区间（0.02～1.28）可能是由于阿来替尼组样本量较小，增加了效果估计值的变异性。 阿来替尼组未达到5年OS率，化疗组为85.2% 。此外，化疗组27例患者中，17例（63.0%）在复发后接受了ALK抑制剂靶向治疗，这可能影响了总生存率结果。

👉 进一步对IIIA期和N2期亚组患者进行了DFS和OS分析。 图1C、D显示了IIIA N2患者DFS和OS概率的Kaplan-Meier曲线。阿来替尼组3年DFS率为87.5%，化疗组为50.0% 。

👉 安全性：与化疗组相比，阿来替尼组患者各严重程度的不良事件发生率较低。 （表2）两组中大多数不良事件均为1级或2级 。阿来替尼组最常见的1-2级不良事件发生率比化疗组高至少5个百分点，包括便秘（47%的患者发生）、体重增加（21%）、皮疹（16%）和肌肉骨骼疼痛（11%）。化疗组中最常见的1-2级不良反应是恶心和呕吐（63%），其次是脱发（47%）和ALT/AST升高（39%）。化疗组有2例（4%）患者发生3级或4级不良反应，包括中性粒细胞减少2例（4%）、淋巴细胞减少1例（2%）、恶心呕吐1例（2%）。 阿来替尼组患者未发生3级或4级不良反应。阿来替尼治疗未导致任何非预期不良反应，亦无因治疗导致的死亡 。

【Discussion】

到目前为止，对于ALK阳性NSCLC患者术后治疗仍无共识。除ALINA研究外，我们是第一个报道中国ALK阳性NSCLC患者术后辅助治疗阿来替尼的数据的研究，证明了一致的疗效和优越的安全性。在这项回顾性研究中，我们在68例完全切除的ALK阳性、IB至IIIB期NSCLC的ALK-TKI初治患者中比较了辅助阿来替尼和辅助化疗的有效性和安全性。我们的研究结果表明，阿来替尼组患者的3年DFS率为91.7%，显著高于化疗组的3年DFS率（60.7%）。此外，阿来替尼在19名患者中表现出良好的耐受性，仅观察到轻微的不良事件，没有发生严重不良事件或因不良反应而中断治疗。 总之，我们的研究表明，作为辅助治疗，阿来替尼在改善术后ALK阳性NSCLC患者的预后方面具有良好的临床疗效和安全性 。

既往研究表明，ALK阳性肺腺癌患者具有独特的临床特点。与ALK阴性肺腺癌患者相比，ALK阳性患者通常更年轻，且有从不吸烟或少量吸烟史。本文显示14例患者的平均年龄为53.0岁，46例（67.6%）患者从不吸烟。该结果与ShawAT等既往研究的数据基本一致。目前，ALK基因对术后非小细胞肺癌患者的预后意义仍存在争议。先前的一项回顾性研究显示， 在早期NSCLC手术切除的患者中，ALK重排与更高的复发率相关 。另一项研究在局部晚期患者中也观察到了类似的结果， EML4-ALK阳性的IIIA期患者的DFS短于EML4-ALK阴性患者（中位DFS 6个月 vs 16个月，P=0.0057） 。此外， 与EGFR突变或野生型相比，ALK阳性腺癌倾向于表现出更快的淋巴结或远处转移，这表明肿瘤更具侵袭性。因此，术后治疗对于这部分NSCLC患者必不可少 。

N2阳性IIIA期患者是一群异质性的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。目前，对于IIIA-N2NSCLC患者的适当治疗策略尚无共识。与早期患者相比， IIIA-N2期患者的复发率明显较高 。即使行根治性切除术，报道的此类患者的5年生存率仅为15%–20%。手术生存率不理想导致人们不断努力添加非手术治疗策略。术后化疗可消除微转移并减少NSCLC复发的发生。许多随机对照试验已在IIIA-N2期NSCLC患者中进行。Ou等人和DanielJ.Boffa等人有研究显示术后以顺铂为基础的化疗较单纯手术可改善总生存期（OS）。但汇总分析显示， 辅助化疗只能使Ⅲ期患者死亡风险降低17%，效果并不令人满意 。纵隔淋巴结受累程度是NSCLC的重要预后因素。Andre等回顾性研究分析了702例N2-NSCLC患者的资料， 发现患者的5年生存率与纵隔受累程度相关，多站淋巴结受累患者的生存率低于单站淋巴结受累患者（11% vs 34%） 。 区域淋巴结数目是NSCLC患者另一主要的预后因素 。淋巴结转移数目较多（具体为≥3个淋巴结）的患者预后较差。 本研究中IIIA/N2期患者的3年DFS为87.5%。值得注意的是，26.4%的患者有多站淋巴结转移，47.4%的患者至少有3个转移性淋巴结 。本研究结果表明， 对于术后IIIA/N2期ALK阳性NSCLC患者，辅助治疗阿来替尼可能是优于化疗的更好选择 。尽管本研究随访时间短，入组患者数量有限，但疗效结果支持进一步大样本研究。

脑转移是NSCLC常见的转移部位之一，通常提示预后不良。高达50%-60%的ALK阳性NSCLC患者在整个病程中可能出现脑转移(BM)。由于阿来替尼能够穿过血脑屏障，在脑内疾病控制方面已证明优于克唑替尼。在ALEX试验中，阿来替尼组的中枢神经系统进展时间明显长于克唑替尼(原因特异性风险比为0.16；中枢神经系统进展事件发生率为阿来替尼组为12%，克唑替尼组为45%)。与晚期患者取得的优异结果类似， 我们研究中的患者在阿来替尼治疗期间均未出现中枢神经系统转移，这表明辅助阿来替尼治疗可能降低切除的ALK阳性NSCLC患者的中枢神经系统复发风险 。

本研究中观察到的不良反应类型和级别与阿来替尼在晚期NSCLC中的已知安全性一致。 阿来替尼在研究患者中的耐受性良好，未出现因不良事件而停药或中断给药的情况 。总体药物相关不良反应发生率为47.0%。然而，我们研究中3-5级不良反应的发生率远低于ALEX和ALESIA试验中的发生率（0% vs 28%和29%）。 可能的原因是ALEX和ALESIA试验中的患者为晚期NSCLC，因此与切除术患者相比，其身体状况较差，肿瘤负荷较高 。

【局限性】 由于 单中心、非随机和回顾性设计 的固有局限性，选择性偏差不可避免。 样本量小和随访期短导致数据不足和结果不成熟 。另一个重要的考虑因素是 化疗组在复发后继续使用ALK抑制剂，这可能会混淆OS结果，从而潜在地稀释辅助治疗阿来替尼的观察效果 。缺乏随机性进一步限制了控制混杂因素的能力，例如治疗组之间的基线特征差异。因此，需要更多随访时间更长的前瞻性研究来进一步证明辅助治疗阿来替尼对ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。