10月9日，德曲妥珠单抗获得NMPA批准，成为目前肺癌领域首个且唯一获批的抗体偶联药物（ADC），适用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
同时，今年4月FDA也批准了德曲妥珠单抗用于HER2过表达（IHC 3+）实体瘤成人患者的适应症。德曲妥珠单抗已在HER2突变、HER2过表达两类NSCLC中先后取得适应症，全面开启了HER2变异NSCLC精准治疗的新时代。
【肿瘤资讯-HER2大师课】特邀湖南省第二人民医院杨农教授解读HER2变异晚期NSCLC诊疗现状和发展方向。
主任医师 博导
海南热带肿瘤研究所、海南省肿瘤医院、海南成美医院 长聘专家
第六届 国之名医·优秀风范
2017-2023七届全国“年度好大夫”
国家科技重大专项首席专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员
中国医师协会肿瘤学分会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员
湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会主任委员
肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
破旧立新，
HER2突变NSCLC已然迈入精准诊疗新篇章
HER2突变是NSCLC的关键致癌驱动因素。2023.V1版NCCN指南首次将HER2突变的检测纳入指南；新版NCCN指南推荐，不论晚期NSCLC组织学类型如何，需要检测包括HER2在内的9类驱动基因变异。新版CSCO指南同样推荐HER2突变的检测，且推荐可通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）在肿瘤组织中检测HER2突变。一般而言，临床医生会优选织样本进行检测，并推荐HER2突变的检测与其他驱动基因同时进行，以节约组织样本、节省检测时间。
HER2与EGFR同属于人类表皮生长因子受体 (HER) 家族成员，肺癌中HER2突变常见于年轻、女性和从不吸烟患者，大多数HER2突变表现为肺腺癌组织学类型，且HER2突变肿瘤具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）水平，总体特征与EGFR突变NSCLC类似。尽管如此，既往化疗、EGFR TKIs、HER2 TKIs及靶向HER2的大分子单抗、免疫治疗等药物在HER2突变NSCLC中仅显示出有限的疗效，客观缓解率（ORR）一般难以超过30%。新型ADC药物德曲妥珠单抗在众多创新药物中脱颖而出，不仅在乳腺癌等领域率先取得优异研究，在晚期NSCLC治疗中也率先取得了关键性进展。最初在针对HER2变异NSCLC开展的早期临床研究中展现出令人惊喜的疗效，ORR达到72.7%。
基于后续DESTINY-Lung02研究的初步结果，FDA于2022年8月批准了5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于HER2突变NSCLC后线治疗的适应症。之后DESTINY-Lung02研究多次更新结果为德曲妥珠单抗的优异疗效和良好安全性提供了丰富循证依据。DESTINY-Lung02最终分析显示[1]，5.4mg/kg德曲妥珠单抗确认的ORR为50%，其中2.9%的患者达到完全缓解（CR），47.1%的患者达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为93.1%，中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月。5.4mg/kg德曲妥珠单抗的中位无进展生存期（PFS）为10.0个月，中位总生存期（OS）为19个月。DESTINY-Lung02研究亚裔亚组结果显示[2]，数据分析时，5.4mg/kg德曲妥珠单抗组经确认的ORR为50.8%，中位DoR为16.8个月，中位PFS为10.8个月，12个月PFS率为45.5%，中位OS为19.5个月，12个月OS率为71.3%。整体结果显示，德曲妥珠单抗在既往经过多线治疗的HER2突变晚期NSCLC中显示出令人振奋的优异疗效和临床获益；且亚裔患者显示出与全分析人群一致的临床疗效和获益。
图1 DESTINY-Lung02最终分析结果
图2 DESTINY-Lung02研究亚裔亚组结果
DESTINY-Lung05是一项在中国30多家中心开展的II期临床研究。已公布数据显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗在中国人群中显示与全球人群一致的优异疗效和获益，由ICR评估确认的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到CR，56.9%的患者达到PR，中位DoR未达到，DCR为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%[3]。
图3 DESTINY-Lung05研究结果
研究结果表明，5.4mg/kg德曲妥珠单抗在全球患者、亚裔群体以及中国患者中均显示出一致的卓越疗效，且德曲妥珠单抗已经获得了NCCN指南的优选推荐和CSCO指南的II级推荐。随着德曲妥珠单抗在中国获批用于肺癌治疗，依据权威指南的推荐，德曲妥珠单抗已然开启了HER2突变晚期NSCLC精准医疗的新篇章，并将成为这类难治疗患者群体的标准治疗方案。
另辟新径，德曲妥珠单抗开辟
HER2过表达晚期NSCLC治疗新天地
HER2过表达在NSCLC中的发生率约为10-15%，更常见于高分化肺腺癌，与传统疗法反应差、临床结局差相关[4]。目前临床指南中尚没有HER2过表达检测的相关推荐，由于HER2阳性定义、检测方法等的差异，HER2过表达的识别和区分仍存在一定争议。值得关注的是，目前也很少有数据报道靶向疗法在HER2过表达NSCLC中的有效性，在中国临床实践中HER2过表达患者尚无有效的靶向疗法可用。
值得注意的是，随着ADC的快速进展，靶向HER2的ADC药物不仅在HER2突变NSCLC中显示出优异疗效，在HER2过表达NSCLC中亦展现初步良好疗效，相比传统化疗、靶向疗法更有希望提高抗肿瘤疗效。临床前研究显示[5,6]，德曲妥珠单抗在多种HER2表达实体瘤中均展现出抗肿瘤活性。Tsurutani 等人开展的I期研究显示[7]，德曲妥珠单抗在既往接受过多线治疗的HER2表达或HER2突变实体瘤中均具有良好的抗肿瘤活性；6.4 mg/kg德曲妥珠单抗在HER2表达或HER2突变NSCLC中的ORR为55.6%，中位DoR为10.7个月。后续开展的DESTINY-Lung01研究再现了德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中的优异疗效[8]。结果显示，5.4 mg/kg德曲妥珠单抗的ORR为34.1%。
DESTINY-Lung03研究则进一步评估了，德曲妥珠单抗单药或德曲妥珠单抗＋免疫检查点抑制剂±化疗用于HER2过表达的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的疗效和安全性[9]。研究中HER2过表达定义为，通过DAKO HER2-low IHC法进行检测，≥25%肿瘤细胞显示IHC 2+或3+。已公布第1部分ID队列结果显示，由研究者评估确认的ORR为44.4%，中位 DoR为11个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。根据IHC状态分层的结果显示，IHC 3＋、IHC 2＋患者确认的ORR分别为56.3%、35.0%，中位DoR分别为12.5、6.6个月，中位PFS分别为6.9、8.2个月，中位OS分别为16.4、17.1个月。既往接受、未接受EGFR TKI患者确认的ORR分别为68.4%、17.6%，中位DoR分别为11.7、4.6个月，中位PFS分别为8.2、7.1个月，中位OS分别为19.6、14.7个月。
图4 DESTINY-Lung03研究结果
DESTINY-Lung03首次结果与既往DESTINY-Lung01结果较一致，共同证实了德曲妥珠单抗单药在经多线治疗HER2过表达NSCLC中具有优异疗效，且安全可耐受。继其在HER2突变NSCLC中取得突破性进展之后，德曲妥珠单抗单药也率先在HER2过表达NSCLC治疗领域取得关键进展。令人欣喜的是，德曲妥珠单抗在HER2过表达实体瘤后线治疗适应症获得FDA批准，及时满足了HER2过表达NSCLC的临床治疗需求，使得临床实践中这类患者有了新的治疗选择。
引领潮流，德曲妥珠单抗
全面布局HER2变异领域临床研究
在HER2突变晚期NSCLC领域，目前有更多研究正在探索德曲妥珠单抗在其他HER2变异NSCLC中的临床应用潜力。例如III期DESTINY-Lung04研究，正在评估一线德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗＋含铂双药化疗（标准治疗）在初治HER2突变不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中的疗效和安全性。若此项III期临床研究取得阳性结果，HER2突变晚期NSCLC的一线治疗格局也将迎来新改变。
真实世界中HER2过表达的发生率更高，因此HER2过表达晚期NSCLC的未满足治疗需求更大，HER2过表达NSCLC领域的相关研究进展也非常值得关注。令人期待的是，DESTINY-Lung03研究除了正在探索德曲妥珠单抗单药疗效之外，同时也在评估德曲妥珠单抗＋免疫疗法或新型双抗疗法的疗效和安全性。期待未来更多研究结果的公布，为未来HER2变异NSCLC的临床治疗提供参考数据和循证依据。
结语
总体而言，FDA批准了经治HER2突变、HER2过表达NSCLC后线治疗适应症，为HER2变异晚期NSCLC患者带来了全新疗法，并有望成为标准治疗方案。随着德曲妥珠单抗肺癌适应症在中国成功上市，且已获得权威指南推荐，我们有理由相信，真实世界中德曲妥珠单抗能为中国HER2突变晚期NSCLC带来更长生存和更优获益。同时期待，德曲妥珠单抗在HER2变异治疗领域取得更多研究结果，以最大程度满足患者治疗需求，助力患者获益。
[1]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543. 2024 ASCO.
[2] Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） in Asian patients （Pts） with human epidermal growth factor receptor 2 （HER2; ERBB2）-mutant （HER2m） metastatic non-small cell lung cancer （mNSCLC）: Subgroup analysis of DESTINY–Lung02（DL-02）. 2023 ESMO Asia 510MO.
[3]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
[4] de Langen AJ, Jebbink M, Hashemi SMS, et al. Trastuzumab and paclitaxel in patients with EGFR mutated NSCLC that express HER2 after progression on EGFR TKI treatment. Br J Cancer 2018; 119: 558–64.
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[7]Tsurutani J, Iwata H, Krop I, et al. Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors. Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1014. Epub 2020 Mar 25.
[8]Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00064-0. PMID: 38547891.
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