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黄贵年教授：泽布替尼或可成为阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的潜在治疗选择

11月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在临床已经得到广泛应用，但在应用过程中，部分患者会发生复发/难治。对于经BTKi治疗发生复发/难治的患者应如何治疗？针对该问题，来自福瑞德哈金森肿瘤研究中心的Mazyar Shadman医学博士报告了一项正在进行的2期研究，旨在探索对于阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者，换用泽布替尼治疗后的疗效和安全性表现，且研究结果已公布于2023 ASH大会（摘要号3279）。本文特邀中山市人民医院黄贵年教授针对该研究中泽布替尼治疗阿可替尼不耐受患者的耐受性和疗效情况进行点评，详情如下。

研究介绍

BTKi是目前治疗B细胞恶性肿瘤的主要药物，然而，其使用可能受到用药后不良事件（AE）的限制，其中大部分AE可能是由非靶点激酶抑制引起的。新一代BTKi泽布替尼旨在最大限度地提高BTK占有率，减少与激酶的脱靶结合以及相关的AE。这项正在进行的2期研究（BGB-3111-215；NCT04116437）的初步结果显示，对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的患者换用泽布替尼治疗的耐受性良好。本研究旨在报告泽布替尼对阿可替尼不耐受的患者（队列2）的疗效和安全性的最新结果。

研究方法

被诊断为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）或边缘区淋巴瘤（MZL）且符合方案定义的阿可替尼不耐受的合适受试者接受泽布替尼治疗，剂量为160mg，每天两次或320mg，每天一次。既往接受过BTKi治疗但发生疾病进展的患者除外。研究人员对安全性和有效性进行了评估，包括阿可替尼不耐受患者的复发情况。

研究结果

截至2023年5月15日，队列2中共有27例患者接受了泽布替尼治疗（CLL/SLL，19例；WM，4例；MCL，2例；MZL，2例）。中位年龄为73岁（51~87岁）；中位治疗时间为11.4个月（0.5~32.2个月），中位随访时间为12.4个月（1.6~32.2个月）。

既往中位治疗线数为2（1~6）；13例患者（48%）既往接受过伊布替尼治疗，也接受过阿可替尼治疗。阿可替尼的中位累积暴露时间为5.4个月（0.5~33.7个月）。

7例患者停用泽布替尼（AE，2例；医生决定，2例；停药，2例；疾病进展，1例），20例患者仍在接受治疗。27里患者共报告了40例阿可替尼不耐受事件，最常见的是关节痛（6例）、头痛（5例）、肌痛（5例）、腹泻（3例）和皮疹（3例）。

在使用泽布替尼治疗后，大多数阿可替尼不耐受事件（28起，70%）未出现任何级别的复发，而复发的12起事件均未以更高级别出现（图1）。在所有报告阿可替尼不耐受事件的患者中，有17例（63%）患者未出现复发。2例患者因之前的阿可替尼不耐受事件复发而停用泽布替尼（2级肌痛，n=1；3级腹泻，n=1；所有AE均以与既往相同等级复发）。

27例患者中有3例（11%）在接受伊布替尼和阿可替尼治疗后出现过相同的不耐受事件（4肢疼痛、腹泻和心房颤动，各1例）。在接受泽布替尼治疗后，其中2例（67%）患者未出现复发，1例（33%）患者再次出现较低级别的不耐受事件（腹泻）。

无AE导致的死亡，有2起AE导致患者停药。最常见的≥3级AE是中性粒细胞计数减少（共有3例患者[11%]发生该AE）。研究中未出现贫血和血小板减少/血小板计数降低的情况。

在25例接受泽布替尼治疗的且疗效可评估的患者中，24例（96%）达到病情稳定（SD）或更好，16例（64%）达到轻微缓解（MR）或更好。

图1. 开始使用泽布替尼后，既往阿可替尼不耐受的复发和严重程度变化

研究结论

泽布替尼的中位暴露时间比报告的阿可替尼停药前的累积暴露时间（分别为11.4个月和5.4个月）长6个月，17例患者（63%）之前的阿可替尼不耐受事件没有复发，25例接受泽布替尼治疗且疗效可评估的患者中，有24例（96%）的病情得到了控制。这表明，对阿可替尼不耐受的患者可以通过换用泽布替尼重新获得临床获益。该研究的患者招募和随访仍在进行中。

大咖点评

黄贵年教授

主任医师

中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员

黄贵年教授：B细胞淋巴瘤是一组起源于B淋巴细胞的恶性肿瘤。包括了很多种具体的类型，比较常见的有弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等。初治的B细胞淋巴瘤患者经过一线标准治疗的整体治疗效果尚可，但对于那些经过一线治疗、甚至多线治疗后失败的复发难治患者，目前常规的治疗效果非常有限，患者生存期也较短。BTK是胞浆内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用，同时也是B细胞恶性肿瘤的治疗靶点。自首个BTK抑制剂伊布替尼问世以来，B细胞淋巴瘤患者生存得到显著改善。然而，部分患者在治疗过程中可能会遇到对阿可替尼或伊布替尼等药物的不耐受情况，这限制了他们的治疗选择，并可能进一步加剧了患者在复发后维持缓解状态的时间缩短。

由于泽布替尼是高选择性BTKi，因此具有更好的选择性，靶点抑制更为精准，脱靶效应少等特点，而且，由于几乎不抑制ITK、TEC等激酶，使得药物的毒副反应更少。在本研究中，可以观察到泽布替尼在治疗对阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者时，展现出了良好的疗效和安全性，且患者的AE复发情况得到改善。基于此结果，泽布替尼或可成为该类患者的治疗新选择，从而优化患者的生存预后。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174096.html

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
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