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沈建箴教授：泽布替尼联合R-CHOP治疗新诊断DLBCL患者安全有效，有望为患者带来治疗新希望

2024年11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤最常见的亚型，占全球淋巴瘤病例的40%。目前R-CHOP是标准的一线治疗方案，50~60%的DLBCL患者通过标准治疗可获得长期生存，但仍有部分患者无法治愈。靶向治疗药物布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂彻底改变了各类B细胞恶性肿瘤患者的治疗模式与预后，目前已有多项研究证实，BTK抑制剂联合免疫治疗等方案可以提升DLBCL治疗疗效。在2023年的ASH会议上，报告了一项评估泽布替尼联合R-CHOP治疗新诊断DLBCL患者的Ⅰb期研究（同期发表在Blood杂志）。本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究结果进行深入解读，详情如下。

研究背景

尽管大多数DLBCL患者都能通过R-CHOP治愈，但仍有约40%的患者会出现复发或难治性疾病。多项研究表明，BTK抑制剂能为DLBCL带来潜在临床获益。在对DLBCL患者进行的PHOENIX 3期试验中，在R-CHOP基础上引入伊布替尼未能改善总体预后。然而，在年龄小于60岁的患者中，伊布替尼联合R-CHOP可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。伊布替尼联合R-CHOP治疗结果的年龄差异可能是由于这种联合疗法对老年患者的毒性更大且R-CHOP剂量强度降低。研究人员假设，与伊布替尼相比，第2代BTK抑制剂泽布替尼对BTK的选择性更高，安全性更好，因此可以安全地与R-CHOP联合用药并改善疗效。

研究方法

这项由研究者发起的Ⅰb期试验在美国的两个中心进行。符合条件的患者既往未接受过治疗，为Ⅱ-Ⅳ期DLBCL，国际预后指数（IPI）≥1分。采用剂量递增设计确定的二期推荐剂量（RP2D），然后进行剂量扩增。允许在方案外使用一个周期的R-CHOP。使用G-CSF进行一级预防，但并非强制性规定，而是遵循相关治疗指南。主要终点是确定泽布替尼联合R-CHOP（ZaR-CHOP）的RP2D和安全性。次要目标包括RP2D治疗患者的总缓解率（ORR）、PFS和OS，以及泽布替尼和R-CHOP治疗暴露的描述性数据。本文介绍了该研究的中期分析结果。

研究结果

从2021年10月到2023年5月，16例患者签署了同意书，其中2例不符合条件。本文显示了14例符合条件且安全性可评估的患者的数据。

患者中位年龄为59岁（23~74岁），4例患者（29%）≥65岁。10例（71%）患者为Ⅳ期，9例（64%）患者LDH升高，6例（43%）患者的IPI评分为中高危或高危，7例（50%）患者有大包块病变（≥10 cm）（3例患者的数据缺失）。7例（50%）患者为生发中心（GC）亚型，7例（50%）患者为非生发中心（non-GC）；5例（38%）患者为双表达DLBCL（免疫组化显示MYC≥40%，BCL2≥50%）（1例患者的数据缺失）。没有出现无剂量限制性毒性（DLT），RP2D确定为泽布替尼160mg，每日两次。

2例患者退出试验[1例患者在第5个周期后因COVID-19感染复发/持续存在而退出，1例患者在第2个周期后因2级（G）胃痛和G1腹泻而退出]。两人均接受了6个周期的R-CHOP治疗。没有出现环磷酰胺或多柔比星剂量减少的情况。1例患者因发热性中性粒细胞减少症（FN）需要减少泽布替尼的剂量。最常报告（≥30%）的所有级别治疗相关不良事件（TEAE）为淋巴细胞减少79%、疲劳57%、白细胞减少50%、感觉性外周神经病50%、贫血43%（G1 14%、G2 14%、G3 14%）、血小板减少43%（全部为G1）、高血糖43%、咳嗽43%、腹泻36%（全部为G1）、恶心 36%（G1 29%，G27%）、丙氨酸氨基转移酶升高36%（全部为G1）、中性粒细胞减少36%、低钠血症36%（G1 29%，G27%）和脱发36%。最常报告（≥10%）的≥G3 TEAE 为中性粒细胞减少29%、淋巴细胞减少29%、白细胞减少21%、贫血14%和FN14%（无G4）。最常报告的严重不良事件（sAE）是FN[3例（21%）]，这3例患者均发生了G3事件，其中1例发生在标准治疗周期1的R-CHOP治疗后，1例发生在退出试验的患者的方案外周期6的R-CHOP治疗后）。1例患者出现了G4败血症，但没有留下后遗症。出血AE仅限于血尿（21%，均为G1）和瘀伤（14%，均为G1），心脏AE仅限于心悸（7%，G1）。

12 例患者的疗效可评估；1例患者仍在接受治疗，1例患者正在等待缓解评估。ORR为91.6%（95%CI 61.5-99.8%），完全缓解（CR）率为83.3%，部分缓解（PR）率为8.3%[2例患者治疗结束（EOT）时PET呈阳性，但根据随访PET和/或活检结果判断为CR]。1例患者在EOT PET 检测中发现疾病进展。自EOT反应评估起，中位随访时间为4.3个月（0~15个月），研究中未出现复发或死亡病例。

研究结论

在R-CHOP中引入泽布替尼的耐受性良好，且不会影响R-CHOP的疗效。鉴于最近批准了维泊妥珠单抗与R-CHP联合治疗DLBCL，而且在这项Ⅰb期试验中没有发现其他毒性问题，因此正在修改试验方案，将用维泊妥珠单抗替代长春新碱。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导、医学博士

福建医科大学附属协和医院
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，约占所有淋巴瘤的1/3，且生物学异质性大。目前，在以CD20单抗联合CHOP方案的标准治疗下，仍有30%~40%的DLBCL患者出现复发或难治。且并非所有的DLBCL患者都适合R-CHOP方案，约73%的R/R DLBCL患者经二线或后线治疗后也无法获得缓解。经R-CHOP方案一线治疗后，R/R DLBCL患者中位OS仅为5.9个月，2年OS率仅为16%。

泽布替尼是一种新型BTK抑制剂，在新诊断和复发/难治性B细胞淋巴瘤中均显示出有前景的疗效。在这项临床研究中，泽布替尼联合R-CHOP治疗新诊断DLBCL患者，展现出了令人鼓舞的耐受性和疗效。研究结果表明，泽布替尼的引入并未影响R-CHOP的疗效，反而在提高PFS和OS方面显示出潜在的临床获益。此外，泽布替尼联合R-CHOP治疗方案的ORR达到了91.6%，CR率高达83.3%。在安全性方面，尽管在研究中观察到了一些不良事件，但大多数为轻至中度，且通过适当的治疗得到了有效控制。总体而言，随着进一步的研究和可能的治疗方案调整，泽布替尼有望成为DLBCL患者，特别是那些对传统治疗反应不佳或不耐受的患者的治疗新选择。

参考文献

Sawalha Y, Welkie R L, Krivenko A, et al. Zanubrutinib in Combination with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) for Patients with Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Interim Results from a Phase 1b Clinical Trial[J]. Blood, 2023, 142: 6226.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
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