首页 > 文章详情

胆汁液体活检在胆道恶性肿瘤治疗中的潜在价值及应用前景

11月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

胆道恶性肿瘤（BTC）早期诊断困难，多数患者首诊时已处于进展期，肿瘤根治性切除率低，综合治疗手段有限，患者预后差。近日，发表在Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences的一篇研究表明，胆汁液体活检通过靶向测序技术提高BTC诊断灵敏度的可能性^[1]。研究发现，胆汁液体活检的灵敏度显著高于传统的胆汁细胞学诊断，且能够检测到可治疗靶点。【肿瘤资讯】对此研究进行整理，以飨读者。

前言

BTC的化疗选择既往常以吉西他滨联合顺铂为主。然而，一些新的分子靶向药物，如成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）抑制剂和异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）抑制剂，已经被批准作为BTC治疗选择。包括仍在开发中的药物，50%的BTC患者具有治疗靶点。因此，BTC的遗传分析变得越来越重要。

BTC的靶向活检困难，因为内镜逆行胆管胰管造影（ERCP）是在没有直接观察的情况下进行的。此外，细胞学和组织学样本的诊断敏感性仅为30%～40%和40%～50%。为了检测肿瘤来源的突变，进行了液体活检。这种方法使用来自血液、痰液和尿液中的少量游离细胞DNA（cfDNA）。

先前的研究报告表明，细胞学和胆液液体活检的结合可以增加诊断敏感性。然而，该研究仅包括少量胆囊癌患者。在本研究中，研究人员检查了胆汁细胞学和液体活检的结合是否提高了包括良性和恶性患者在内的胆道狭窄的诊断敏感性和准确性。此外，还研究了在恶性患者的胆汁中是否可以识别出可操作的突变，并比较了组织和胆汁的基因组谱。

方法

这是一项回顾性观察性研究，入组了自2018年4月至2021年3月期间在千叶大学医院接受ERCP治疗的72例胆道狭窄患者。其中，恶性胆道狭窄43例，良性胆道狭窄29例。恶性组分别为肝门胆管癌16例（37%）、胆囊癌5例（12%）、远端胆管癌5例（12%）、肝内胆管癌4例（9%）。良性组包括原发性硬化性胆管炎（PSC）9例（31%），5例IgG4相关疾病（IgG4-RD）（17%），2例Mirizzi综合征（7%），1例慢性胰腺炎（4%）、1例术后狭窄（4%）、1例先天性胆道扩张（4%），10例（4%）（34%）其他非特异性胆管狭窄患者。

这些患者在进行ERCP时，通过胆管狭窄上游放置导管后立即收集胆汁，对其胆汁进行了靶向测序，并将这种方法的敏感性与胆液细胞学进行了比较。检测到至少一个致癌突变被定义为恶性。

结果

良性组和恶性组患者的中位年龄分别为66岁（52~79岁）和74岁（68~79岁）。恶性组的γGTP、CRP、WBC、CEA和CA19-9的平均值均显著高于良性组（分别为P=0.0044、0.0054、0.014、0.047和＜0.001）（表1）。在29例良性胆道狭窄患者中，有6例（3例PSC，2例IgG4-RD，1例先天性胆道扩张）（21%）发生了致癌突变，在2例（7%）患者中检测到KRAS和BRCA2突变，在1例（3%）患者中检测到SMAD4、ERBB2和GNAS突变（图1）。在43例恶性胆道狭窄患者中，有20例（47%）检测到致癌突变，其中13例（30%）检测到TP53突变，4例（9%）检测到KRAS突变，3例（7%）检测到ELF3突变，SMAD4、ARBB2、ARID1A和KMT2C检测到2例（5%），ARID2、BRCA2、PBRM1、ERBB3、BRAF、FGFR2、IDH1、ATM、PIK3CA、STK11和RNF43检测到1例（2%）突变（图1）。

在43例恶性狭窄患者中，分别有12例（27.9%）、21例（48.8%）和20例（46.5%）通过胆汁细胞学、活检和基因组分析诊断为恶性肿瘤。同时，分别有29例（100%）、29例（100%）和23例（79.3%）患者通过细胞学、活检和基因组分析诊断为良性病变。活检的敏感性、特异性和准确性分别为48.8%（95%CI：0.333~0.645）、100%（95%CI：0.828~1.0）和69.4%（95%CI：0.575~0.798）。各自地基因组分析的敏感性、特异性和准确性分别为46.5%（95%CI：0.312~0.623）、79.3%（95%CI：0.603~0.920）和59.7%（95%CI：0.475~0.943）。使用McNemar检验比较胆细胞学与细胞学+基因组分析，当使用胆汁细胞学检查时，敏感性显著增加（53.5%，P<0.001），但准确性无显著差异（63.9%，P=0.332）。

为了评估胆汁和手术切除组织之间的基因组图谱的一致性，设置VAF的下限为3%，并比较了致癌突变和非特异性突变。对17例恶性胆道狭窄患者的手术切除标本进行分析，发现11例（64.7%）存在共同突变。在胆汁中发现突变的患者中，有11例（84.6%）有共同的突变。这一高度一致性说明，胆汁液体活检可以作为一种非侵入性的方法，有效反映肿瘤的基因组特征，尤其是在无法获取足够组织样本的情况下。

图片1.png

表1. 患者特征

图片2.png

图1. 胆汁中检测到的致癌突变

讨论

本研究报道了在BTC和良性胆道狭窄中使用液体活检和胆汁靶向测序。结果显示，胆汁细胞学和液体活检显著提高诊断敏感性。通过对72名患有胆道狭窄的患者进行胆汁液体活检的靶向测序，发现该方法的诊断灵敏度为46.5%，明显高于传统的胆汁细胞学诊断的27.9%；结合使用胆汁细胞学诊断和胆汁液体活检的靶向测序，诊断灵敏度从27.9%提高到53.5%。这一结果表明，胆汁液体活检能够有效提高BTC的诊断灵敏度，尤其是在早期癌症的诊断中具有重要的临床价值。研究中对比了良性和恶性胆道狭窄患者的胆汁样本，发现即使在良性狭窄的患者中也能检测到肿瘤相关的突变，如PSC患者中的KRAS和BRCA2突变。这表明胆汁液体活检不仅可以用于恶性病变的诊断，也可以在良性病变中监测潜在的癌变风险。

通过本研究，我们不仅提高了BTC的诊断灵敏度，还为未来的个体化治疗提供了新的方向。尽管目前的研究取得了积极成果，但我们认为还需要进一步的多中心前瞻性研究来验证这一技术的临床应用价值。此外，我们也看到了通过胆汁液体活检检测到的肿瘤相关突变为患者提供了更多的治疗选择，这对于提高患者的生存率和生活质量具有重要意义。我们期待胆汁液体活检在未来的临床实践中发挥更大的作用，特别是在早期诊断和精准治疗领域。

参考文献

[1]. Miura Y, Ohyama H, Mikata R, et al. The efficacy of bile liquid biopsy in the diagnosis and treatment of biliary tract cancer. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2024 May;31(5):329-338.

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-146478

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

11月12日

崔俊飞

河南省直第三人民医院（河南省第三人民医院） | 外科

学习学习，共同努力

11月12日

王水

黑山县第一人民医院 | 外科

新年好运至玉兔踏春来

11月12日

罗双

广西中医药大学附属瑞康医院 | 肿瘤内科

胆汁液体活检在胆道恶性肿瘤治疗中的潜在价值及应用前景