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破浪前行，胰腺癌治疗的挑战和未来方向

11月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胰腺癌是最具侵袭性的实体肿瘤之一，尽管多模式治疗策略不断改进，但其预后并未显著改善。2024年10月，中美学者在J Hematol Oncol（IF 29.5）杂志上联合发表了一篇综述文章，系统性介绍了胰腺癌治疗的共识、争论与展望^[1]。基于该综述文章，本文重点梳理了胰腺癌在免疫治疗和靶向治疗领域面临的主要挑战，并深入分析了未来发展方向，包括免疫治疗策略的优化、靶向治疗的创新发展以及生物标志物的研究方向。

过去十年，随着分子生物学技术的进步和对肿瘤微环境（TME）认识的深入，胰腺癌治疗领域出现了多项突破性进展，但仍面临诸多挑战亟待解决。

免疫治疗的现状与未来方向

免疫治疗在多种实体瘤中取得了显著突破，特别是在非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、黑色素瘤等癌种中的成功应用为胰腺癌治疗带来新希望。免疫检查点抑制剂（ICI）通过靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4等分子，重新激活机体抗肿瘤免疫应答，在多种恶性肿瘤中显示出显著疗效。然而，由于胰腺癌特有的免疫原性低、新抗原数量少以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等特点，ICI在胰腺癌中的临床获益主要局限于具有错配修复缺陷（dMMR）、微卫星高度不稳定（MSI-H）和高肿瘤突变负荷（TMB）的少数患者。对于大多数胰腺癌患者对免疫治疗缺乏应答的根本原因仍不明确。目前认为，单一机制的免疫治疗难以应对胰腺癌的复杂性，优化现有治疗策略，通过合理的免疫联合用药来靶向免疫抑制性肿瘤微环境，可能带来更大获益。

靶向治疗的进展与优化策略

近年来，靶向治疗在胰腺癌治疗中取得重要进展。随着测序技术和生物信息学的发展，研究者已经识别出多个关键的驱动突变和信号通路并研发了一系列创新疗法。

约19%的胰腺癌患者存在同源重组缺陷（HRD），包括BRCA1/2、PALB2、ATM、BAP1等基因的胚系或体细胞突变。这类患者不仅对铂类药物敏感，还可从PARP抑制剂中获益。在新型靶向药物方面，针对NTRK和NRG1融合的药物为携带罕见基因突变的实体瘤患者，包括胰腺癌患者，提供了新的机会。此外，还包括一系列直接或间接靶向KRAS的新型药物，包括小分子抑制剂、针对KRAS突变的TCR工程化T细胞和个体化mRNA疫苗，这些治疗手段均显示出令人鼓舞的初步结果。然而，KRAS驱动的耐药机制仍是胰腺癌治疗中的重大挑战。肿瘤常常通过获得继发性突变或激活替代信号通路来逃避KRAS抑制，导致治疗失败^[2]。未来的临床研究必须优先考虑克服KRAS靶向治疗原发性和获得性耐药的策略，如将KRAS抑制剂与其他靶向治疗或免疫调节剂联合使用，以实现更持久和有效的治疗反应。

生物标志物探索和个体化治疗策略的发展

随着测序技术和多组学分析的进步，生物标志物的研究取得重要进展，但在预测治疗反应和毒性方面仍面临挑战。尽管MSI-H、高TMB和DNA损伤修复缺陷等标志物显示出预测价值，但其适用范围仍有限。

研究者提出肿瘤来源的癌相关成纤维细胞（tumor-derived CAFs）、微生物组（microbiomes）和外泌体（exosomes）作为新的/潜在生物标志物，用于追踪胰腺癌免疫治疗的反应^[3]。最新研究发现，较低的中性粒细胞与淋巴细胞比率可能预示胰腺癌患者对PD-1抑制剂有更好的反应[4]。多组学分析和液体活检技术的进步也促进了潜在生物标志物的识别，如ctDNA、免疫细胞谱和特定蛋白表达等，这些标志物可用于预测治疗反应、监测疾病进展和检测早期耐药征兆。将生物标志物驱动的策略整合到临床实践中，对于优化治疗效果和改善胰腺导管腺癌（PDAC）患者的预后至关重要。

总结

不断发展的治疗格局正在从根本上重塑胰腺癌的治疗策略。随着创新疗法在各类实体瘤中的临床应用和更多研究数据的积累，机器学习（machine learning）和人工智能（AI）等先进工具的应用将进一步加深我们对胰腺癌生物学的理解。未来的突破方向包括优化联合治疗策略、克服治疗耐药性、开发新型治疗手段等，需要通过多学科合作和持续创新来实现。只有这样，才能真正突破当前胰腺癌治疗面临的瓶颈，为患者带来更好的预后。

参考文献

[1] Wang J, et al. Consensus, debate, and prospective on pancreatic cancer treatments. J Hematol Oncol. 2024 Oct 10;17(1):92.
[2] De Jesus VHF, et al. Targeting KRAS in pancreatic ductal adenocarcinoma: the long road to cure. Cancers. 2023;15(20):5015.
[3] Tsunedomi R, Shindo Y, Nakajima M, Yoshimura K, Nagano H. The tumor immune microenvironment in pancreatic cancer and its potential in the identification of immunotherapy biomarkers. Expert Rev Mol Diagn. 2023;23(12):1121–34.
[4] Qiu X, et al. Biomarkers for predicting tumor response to PD-1 inhibitors in patients with advanced pancreatic cancer. Hum Vaccin Immunother. 2023;19(1):2178791.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

11月06日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

ICI在胰腺癌中的临床获益主要局限于具有错配修复缺陷（dMMR）、微卫星高度不稳定（MSI-H）和高肿瘤突变负荷（TMB）的少数患者

11月04日

韩素梅

安达市医院 | 内科

胰腺癌治疗的挑战！！！

11月04日

杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

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