2024年10月26日，周清教授领衔的“2024 AWE肺癌网络直通车”以线上直播形式重磅开启，对今年ASCO、WCLC、ESMO三大国际会议中肺癌领域的最新研究进展进行了梳理和点评。尤其今年的免疫治疗专场中，对双特异性抗体这一新型免疫治疗药物特别设置了专题。双特异性抗体在肺癌领域逐步进入临床实践，并显著改变了治疗格局。
本专题由上海市东方医院周彩存教授担任点评大咖，华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授担任讲课嘉宾，针对双特异性抗体在肺癌领域的最新研究进展进行了盘点。本期「肿瘤资讯」特将专题亮点精粹如下，以飨读者。
势如破竹！双抗开启肺癌免疫治疗2.0时代
广东省人民医院 周清 教授
本专题中我们将深入探讨一个更具创新性的领域——免疫双特异性抗体。过去数年间，传统的免疫单抗取得了很多成果，已经为我们所熟知。近年来，双特异性抗体的出现拉开了免疫治疗2.0时代的序幕，在肺癌领域取得了诸多重要进展。尤其是今年周彩存教授领衔开展的HARMONi-2研究，在世界肺癌大会上大放异彩，免疫双抗的探索和成果势如破竹。
下面特别邀请褚倩教授为我们讲解，有请！
免疫双特异性抗体肺癌研究新进展
华中科技大学同济医学院附属同济医院 褚倩 教授
双特异性抗体（简称“双抗”），指的是通过细胞融合、重组 DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。双抗作为一类具有双功能的“单药”，既不同于有关的单抗，也不同于单抗的联合用药。
双抗概念的首次提出是在1960年代，经过漫长的研发，在实体瘤领域第一个划时代的双特异性抗体是来自我们国家的卡度尼利单抗，第二个双抗同样由我国自主研发，是依沃西单抗。截至2024年10月，NMPA/FDA已经批准12个双抗药物上市，用于肿瘤治疗。
目前在研发领域，全球的研发趋势主要是基于T细胞重定向双抗的开发，且聚焦于基于CD3的靶点组合；而中国的双抗研发则聚焦于双免疫检查点的阻断，且更多关注基于PD-1/PD-L1通路的双抗。
从适应症的开发而言，中国的双抗适应症主要以实体瘤为主，并具有非常鲜明的中国特色。例如，针对胃/食管结合部癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤等，旨在解决中国患者的问题。
盘点今年免疫双抗在肺癌领域的关键研究进展，一共有5个药物表现不俗，分别为：SHR-1701（PD-L1/TGF-β双抗）、MEDI5752（PD-L1/CTLA-4双抗）、AZD2936（PD-1/TIGIT双抗）、AMG757（DLL3/CD3双抗）、以及依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）。其中后两种双抗已经获批上市。
今年最值得关注的双特异性抗体相关研究，无疑是来自依沃西单抗的三项临床研究，包括HARMONi-A研究、HARMONi-2研究和AK112-205研究。
HARMONi-A研究是依沃西单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI耐药晚期非小细胞肺癌的随机、双盲、Ⅲ期临床研究，在2024 ASCO大会上首次公布结果，并同期发表于国际顶刊《JAMA》。
从疗效数据来看，依沃西单抗联合化疗的中位PFS为7.1个月，相较于对照组的4.8个月有显著的延长，HR值为0.46。且无论是否合并T790M突变，是否存在基线脑转移等，各亚组均全面获益。
从安全性数据来看，依沃西单抗的表现也像一个“天使”：治疗相关的不良反应大多与化疗有关，真正由依沃西单抗带来的不良反应非常有限。
此外，截至去年年底，当OS（总生存期）的成熟度达到52%时，我们也观察到接受依沃西单抗治疗组的患者总生存期有延长的趋势。因此，HARMONi-A研究为EGFR-TKI耐药病人建立了一个全新的治疗标准。基于这些亮眼的数据，依沃西单抗也于2024年5月在中国上市，获批联合化疗用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗。
HARMONi-2研究是依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，其作为“突破性研究”（Late-breaking）在2024 WCLC大会的主席研讨会上公布，全场两次响起了热烈的掌声。其中一次掌声尤为特别，它是今年整个WCLC大会中唯一一次打断讲者演讲的掌声。
从疗效数据上看，依沃西单抗治疗组的PFS为11.14个月，相较于对照组的5.82个月，有了显著的延长。同时，无论PD-L1表达水平如何、无论组织学类型是鳞癌或腺癌、无论基线是否伴有脑转移或肝转移，各个亚组的患者都能从依沃西单抗单药治疗中得到显著获益。
此外，次要研究终点ORR率（50.0%vs.38.5%）及DCR率（89.9%vs.70.5%）亦均具有显著优势。安全性数据同样表现良好，尤其依沃西单抗治疗组的鳞癌患者均未发生≥3级的出血事件。这是首个单药头对头对比帕博利珠单抗取得阳性结果的临床研究，很有可能会颠覆非小细胞肺癌一线治疗的标准。
今年WCLC大会上，依沃西单抗还有第二项口头报告，聚焦于围手术期非小细胞肺癌的治疗。AK112-205是依沃西单抗联合或不联合化疗围术期治疗可切除非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究。
依沃西单抗单药治疗组的pCR率达到了30.0%，联合化疗组的pCR率达到43.6%，并且RVT%<5%的比例较高，预示有望取得更长EFS。此外，依沃西单抗单药治疗组的降期率达到了63.6%，联合化疗组的降期率为36.7%。并且从安全性而言，依沃西单抗单药或联合化疗新辅助治疗不影响手术可行性，未发生导致手术取消、延迟或伤口愈合并发症的TRAE。
总体而言，依沃西单抗在围手术期的数据也是可圈可点的，双抗在围术期非小细胞肺癌治疗中的应用亦值得进一步探索。
另外，TRAILBLAZER研究、NCT03530397研究、ARTEMIDE-01研究、NCT05756972研究、DeLLphi-301研究等也分别对其他不同类型的双抗进行了初步的探索，取得了可喜的表现。
展望未来，基于我国国家药监局关于双抗研发的指导原则，我们希望双抗的研发能以临床价值为导向，解决单抗无法应对的临床难题。目前，仍有多项大三期研究正在进行中，为我们提供了众多可能的问题解决策略。
总体而言，双抗潜在的优势主要包括以下三个方面：首先，双抗因具有双表位作用机制，能够增强疗效；其次，由于抗体结构的优化，不良反应有了明显的降低。最后，双抗的存在使传统的四药联合可简化为三药联合，为更多新药物的联用提供了可能。
因此，双特异性抗体或许将使肺癌患者的治疗迈入全新的阶段。
大咖点评
上海市东方医院 周彩存 教授
PD-(L)1单抗联合化疗作为当前标准的一线治疗方案，疗效虽与化疗时代相比有很大的进步，但目前已经达到平台期，如何突破疗效的瓶颈是我们当今研究的热点。由于单靶点具有局限性，而肿瘤存在异质性，肿瘤的治疗并不是单一的靶点所能解决的。解决思路之一是增加靶点，双抗无疑是其中一种选择。
既往我们做了很多探索，包括免疫+免疫，免疫+抗血管生成等两个药物联合的临床研究，都没有取得成功。那么双抗为什么可行？
我们有足够的数据告诉大家，双抗的生物学特性（biology），或者说双抗的作用机制（MOA）跟两个抗体联合治疗是不一样的。依沃西单抗就是一个具有代表性产品，体现出了很好的潜在的临床治疗价值。
在张力教授领衔的HARMONi-A研究中，依沃西单抗联合化疗用于EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌，我们看到了PFS的显著改善，也看到了客观缓解率的提高。
HARMONi-2研究中，依沃西单抗与帕博利珠单抗头对头比较，达到了两个主要疗效指标（PFS，ORR）的研究终点。中位PFS由5.8个月（K药组）提升到11.1个月（依沃西单抗组）。更重要的是，无论PD-L1表达水平、无论鳞癌或腺癌，依沃西单抗都能为患者带来具有统计学意义的显著生存获益。
并且，依沃西单抗的安全性在临床可接受的范围内。尤其在鳞癌患者中，治疗相关性死亡的发生率是0%。这也再次反映了依沃西单抗作为同时靶向PD-1和VEGR的双特异性抗体，其生物学特性（biology）相较“PD-1+贝伐珠单抗”是不同的。
依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药后非小细胞肺癌的适应症已经在今年获批，依沃西单抗单药治疗PD-1表达阳性初治患者的适应症也被纳入了优先审评品种名单，相信在不久的将来有望获批。
同时，我们期待依沃西单抗能够在更多领域开展探索，也希望这些探索研究同样能够取得成功。这样，我们就可以自豪地说我们中国自主研发的双抗全方位打败了K药（帕博利珠单抗），成为将来晚期非小细胞肺癌，甚至是整个非小细胞肺癌领域的标准治疗。
我想这是我们对依沃西单抗的期待，也是对双特异性抗体的期待。希望大家共同努力，共同做研究，造福更多的患者，谢谢大家。
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