多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液恶性肿瘤。目前MM仍不可治愈，治疗的首要目标是实现深度缓解，延长首次缓解期，延缓复发。随着免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）以及单克隆抗体等新药的出现大大改善了MM患者的生存和生活质量，并成为当前MM治疗的主流方式。在这种背景下，针对新诊断MM（NDMM）患者的治疗选择变得尤为重要。其中，VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）诱导治疗后进行自体干细胞移植（ASCT）已成为适合移植的NDMM患者的标准治疗。然而，MM仍不可治愈，许多患者最终都会走向复发。卡非佐米作为新一代的PI，已有多项研究证明，以卡非佐米为基础的联合方案（K-based方案）治疗NDMM可带来70%～90%的VGPR率，预示着患者有望实现长期的疾病控制，从而延长生存期。本期《MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR》系列报道将详细探讨在适合移植NDMM患者中，K-based方案带来的显著疗效获益。
k-based方案+ASCT对NDMM患者疗效显著，具有较长的疾病控制时间和可控的耐受性
PI是MM治疗的基石药物，与硼替佐米或伊沙佐米相比，新一代PI卡非佐米具有独特的四肽环氧酮结构，可以不可逆地共价结合蛋白酶体亚基，对蛋白酶体活性抑制更强，达到更强的抗骨髓瘤作用[1-2]。目前最新的NCCN和CSCO骨髓瘤指南均已将卡非佐米/来那度胺/地塞米松（KRd）方案列为适合移植的NDMM患者的推荐一线诱导治疗方案[3-4]。
在芝加哥大学Jagoda Jasielec教授等人开展的一项多中心、开放标签、单臂2期研究[5]中，评估了延长KRd方案联合ASCT在NDMM中的疗效和安全性。入组患者接受4个周期（每个周期28天）的KRd诱导+ASCT+4个周期的KRd巩固+10个周期的KRd维持（共18个周期的KRd）治疗。主要终点是8个周期KRd后的严格意义上的完全缓解（sCR）率，预定义阈值≥50％。次要终点包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存（OS）率。
共有76例患者入组并进入诱导治疗阶段，中位年龄为59岁。根据IMWG标准，有36%的患者具有高危细胞遗传学异常。KRd治疗的中位持续时间为18个周期。达到主要终点（KRd 8个周期）时，在意向治疗（ITT）人群中，≥VGPR率、≥CR率和sCR率分别达到91%、79%和76%（图1）。达到sCR的中位时间为11.9个月（0.9~26.4个月）。
中位随访56.0个月后，中位PFS和OS仍未达到。预估5年PFS率为72%，5年OS率为84%。在39例MRD阴性的患者中，预估5年PFS率和OS率分别为85%和91%（图2）。
在研究过程中，患者对KRd治疗的耐受性良好。最常见的不良事件（AE）（所有级别）为感染（74%）、疲劳（67%）和血小板减少症（62%）。3/4级不良事件包括中性粒细胞减少症（34%）、淋巴细胞减少症（32%）、感染（22%）和心脏事件（3%）。没有3/4级周围神经病变。没有与治疗有关的死亡。
总体而言，接受延长KRd联合ASCT的NDMM患者获得了持久的深度缓解，sCR率和MRD阴性率均较高，且PFS和OS均有所延长。8个周期的KRd后sCR率超过了先前的预定阈值50%，并在KRd维持治疗期间治疗反应继续改善。
k-based治疗适合移植NDMM患者安全有效，可部分克服高危细胞遗传学带来的不良预后
MM患者的预后受高危细胞遗传学异常（HRCA）的存在影响较大。NDMM患者中有25%～30%为高危患者，中位OS仅为2～3年，预后欠佳，目前尚无统一的治疗标准[6]。在针对适合移植NDMM的Ⅱ期FORTE研究中，与卡非佐米、环磷酰胺和地塞米松（KCd）相比，KRd诱导治疗的≥VGPR率较高（70% vs. 53%；OR 2.14），且卡非佐米+来那度胺（KR）维持治疗与来那度胺维持治疗相比延长了PFS。而FORTE研究一项预先计划的细胞遗传学亚组分析，则探讨了高危细胞遗传学异常对FORTE研究中接受治疗患者临床结局的影响[7]。研究中，共有396例（83%）患者具有完整的细胞遗传学数据：153例（39%）无HRCA，138例（35%）有1个HRCA，105例（27%）有≥2个HRCA。396例患者中132例（33%）接受KRd+ASCT，126例（32%）接受KRd12，138例（35%）接受KCd + ASCT。
第一次随机分组后的中位随访时间为51个月。研究发现，无论是在首次随机分组后的PFS（P=0.75）和OS（P=0.93），还是在第二次随机分组后的PFS（P=0.65），HRCA和治疗组之间均无显著的相关性。
在PFS方面，0个HRCA、1个HRCA和≥2个HRCA在第一次随机分组的4年PFS率分别为71%，60%和39%。在OS方面，0个HRCA、1个HRCA和≥2个HRCA患者的4年OS率分别为94%，83%和63%（表1，图3）。
表1. 基于细胞遗传学风险和治疗组分层的PFS和OS
在MRD方面（阈值为10-5），0个HRCA和1个HRCA患者的1年持续MRD阴性率相似，≥2个HRCA患者的1年持续MRD阴性率较低。在不同治疗组中，KRd+ASCT组的1年持续MRD阴性率最高。无论其细胞遗传学状况如何，1年持续MRD阴性的患者的4年PFS率相似，0个HRCA、1个HRCA、≥2个HRCA患者的4年PFS率分别为89%、92%、80%。
第二次随机化后的中位随访时间为37个月。在所有患者中，0个HRCA、1个HRCA和≥2个HRCA患者的3年PFS率分别为80%、68%和53%（表1）。与0个HRCA的患者相比，有1个HRCA（HR=1.68；P=0.048）和≥2个HRCA（HR=2.74；P=0.0003）的患者进展或死亡的风险更高，但≥2个HRCA患者与1个HRCA患者的进展或死亡风险无显著差异（HR=1.63；P=0.051）（表1）。在KR和R维持治疗组中，相较于0个HRCA的患者，≥2个HRCA患者的PFS显著更差；任一维持治疗组≥2个HRCA 患者与1个HRCA患者之间的PFS无显著性差异（图4）。
总体而言，这项FORTE研究预先计划的细胞遗传学亚组分析发现，k-based方案联合或不联合ASCT作为NDMM患者的一线治疗，在HRCA为0个或1个的患者中4年PFS率和持续MRD阴性率均相似，可克服存在单一HRCA的进展或死亡高风险。此外与KRd12和KCd+ ASCT相比，KRd + ASCT对于所有细胞遗传学风险亚组的4年PFS率和1年持续MRD阴性率均更高。
尽管在所有治疗组中，≥2个HRCA患者疾病进展或死亡风险高于0个HRCA、1个HRCA患者，然而在该超高危人群中，KRd+ASCT在4年PFS和1年持续MRD阴性方面仍具有良好的结果，该方案在≥2个HRCA患者中的4年PFS率、1年持续MRD阴性率相似。
往期回顾：
【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享
【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS
【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR
【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR
【6】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度
【7】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一线标准治疗中疾病进展的高危MM患者，4疗程便达VGPR
[1] Kortuem KM, Stewart AK.. Blood. 2013 Feb 7;121(6):893-7. doi: 10.1182/blood-2012-10-459883.
[2] Ruschak AM, Slassi M, Kay LE, et al. J Natl Cancer Inst. 2011 Jul 6;103(13):1007-17. doi: 10.1093/jnci/djr160. Epub 2011 May 23.
[3] NCCN guidelines version3. 2023-Multiple Myeloma
[4] CSCO恶性血液病诊疗指南2023-多发性骨髓瘤
[5] Jagoda Jasielec, Tadeusz Kubicki, Noopur Raje, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone plus transplant in newly diagnosed multiple myeloma. Blood blood.2020007522. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2020007522.
[6] Pawlyn C, Morgan GJ. Evolutionary biology of high-risk multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2017 Aug 24;17(9):543-556.
[7] Mina R, et al. Carfilzomib induction, consolidation, and maintenance with or without autologous stem-cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: pre-planned cytogenetic subgroup analysis of the randomised, phase 2 FORTE trial. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):64-76.
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