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BRAF/MEK/EGFR「三靶联合治疗」为EGFR-TKI耐药后BRAF突变治疗提供新策略

10月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR作为非小细胞肺癌（NSCLC）的经典驱动突变基因，其靶向治疗——EGFR- TKI的出现已经显著提升了患者的生存预后。然而，患者在接受靶向治疗后最终都不可避免的会出现耐药现象。因此，如何应对EGFR-TKI治疗后继发耐药的问题，成为了近年来研究的热点。2023 年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上发表的一项针对 EGFR-TKI 耐药后出现 BRAF V600E 突变NSCLC患者的回顾性研究，验证了 BRAF/MEK/EGFR「三靶治疗」的临床获益，为 EGFR-TKI 耐药人群的治疗提供了新思路。

再添新证，多中心回顾性研究证实BRAF/MEK/EGFR「三靶治疗」获益

2023 ESMO ASIA 会议中发表了一项全国、多中心、回顾性研究^[1]，该研究评估了BRAF抑制剂达拉非尼以及MEK抑制剂曲美替尼联合EGFR-TKI奥希替尼的「三靶治疗」组合，在EGFR-TKI治疗后的晚期肺腺癌中能否克服BRAF V600E突变引起的耐药。

研究纳入了12例经NGS检测确定为获得性BRAF V600E突变的IV期肺腺癌患者。结果显示，接受三靶治疗后，患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为58.3%和83.3%，中位PFS为13.5个月（95%CI 9.8~17.2）。安全性方面，无患者因严重不良事件停药。

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图1 继发性 BRAF V600E 突变患者接受三靶治疗的泳道图（A）及 PFS 结果（B）

该研究表明对于EGFR-TKI耐药后继发BRAF V600E突变的NSCLC患者，EGFR/BRAF/MEK「三靶治疗」方案安全有效，为其应用提供了高级别循证医学证据。

此外近期发表的一项真实世界分析进一步评估了驱动基因阳性 NSCLC 患者靶向治疗耐药后继发性BRAF突变的特征和治疗策略^[2]。结果显示，BRAF突变的发生中位时间为TKI靶向治疗开始后的28个月。多变量加速失效时间（AFT）模型显示，与单纯化疗方案组相比，联合靶向治疗组（TKI和/或BRAF抑制剂和/或MEK抑制剂）和寡进展联合局部治疗组（原TKI联合立体定向放疗等）患者的生存期显著延长，P值均＜0.001；而继续使用针对原信号通路的靶向TKI单药治疗则生存期较短（P=0.034）。各治疗组的中位总体OS分别为：靶向单药治疗组36个月、单纯化疗方案组45个月、寡进展患者联合局部治疗组46个月、联合靶向治疗组59个月。

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图2 TKI 耐药后出现继发性BRAF突变患者接受不同治疗策略的疗效（A）、出现继发性BRAF突变的 NSCLC 患者治疗后 Kaplan–Meier 生存曲线和总体 OS 风险表

上述研究结果表明，联合靶向治疗组（TKI、BRAF抑制剂和/或MEK抑制剂）和局部治疗组在改善生存方面优于传统化疗方案，而继续使用针对原信号通路的靶向单药治疗的效果劣于单纯化疗方案。

小结

EGFR-TKI 耐药是临床中 EGFR 突变晚期 NSCLC 治疗中尚待解决的医学问题。近年来，有研究提出，合理应用药物联用方案，可有效改善患者耐药问题，提升肿瘤控制效果，降低肿瘤标志物水平，有助于改善患者预后^[3]。《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识（2023版）》^[4]中对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者，也提到I级推荐可使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如D+T联合EGFR-TKI）。

从多中心回顾性研究和真实世界分析结果可以看到，BRAF 抑制剂达拉非尼以及 MEK 抑制剂曲美替尼联合 EGFR-TKI 奥希替尼的「三靶治疗」能够克服由 BRAF V600E 突变引起 EGFR-TKI 治疗耐药。总的来说，以上临床数据不仅为EGFR-TKI耐药NSCLC患者提供了一种新的治疗策略，同时也为未来的临床研究和实践指明了方向。

参考文献

[1]C Weng, K Tang, S Jin, et al. Triple-targeted therapy of dabrafenib, trametinib and osimertinib for the treatment of acquired BRAF V600E mutation after progression on EGFR-TKIs in advanced EGFR-mutant NSCLC. 2023 ESMO ASIA. 560P.
[2]Liu D, Ding K, Yin K, et al. A real world analysis of secondary BRAF variations after targeted therapy resistance in driver gene positive NSCLC[J]. Sci Rep. 2024 Sep 1;14(1):20302.
[3]李锋,薛华,王小卫,等.miR-145-5p通过靶向 PAK4 促进非小细胞肺癌对吉非替尼的敏感性[J]. 中国老年学杂志, 2022,42(17):4257-4263.
[4]中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):279-290.

审批码TML0032941-76743，有效期为2024-10-23至2025-10-22，资料过期，视同作废

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