首页 > 文章详情

一例合并严重心脏病、初诊PS 2分广泛期小细胞肺癌患者一线应用脂质体伊立替康治疗的病例与研究方案分享

10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：吕东来教授

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）恶性度高，预后差，治疗上进展也比较少，特别是化疗。近几十年来，依托泊甙/伊立替康/铂类（EP或IP）的一线治疗地位都没有被撼动过。进入免疫治疗时代后，虽然多种PD-1/PD-L1单抗与化疗的一线联合使用也走进了指南，但是化疗用药依然没有变化。其中伊立替康为基础的IP方案虽然疗效与EP方案相仿^[1]，但因其较大的毒性，以及每周期内需要D1，8或D1，8，15给药的不便，导致其在临床实际中的应用频率远低于依托泊苷为基础的EP方案。但是EP方案也有其问题，即血液毒性较大^[2]。本文通过分享一例基础体质差，高龄，合并严重心脏病，初诊ECOG评分2分的ES-SCLC患者一线使用脂质体伊立替康联合顺铂化疗的成功经验，探讨真实世界中脂质体伊立替康在ES-SCLC患者中的疗效和安全性。

吕东来

副教授、硕士生导师

中国人民解放军联勤保障部队第九O一医院肿瘤一科主任，副教授，硕士生导师
第三军医大学西南癌症中心/全军病理学研究所/教育部肿瘤免疫重点实验室肿瘤学博士，师从卞修武院士
中国抗癌协会肝脏肿瘤康复委员会常务委员
中华医学会安徽省肿瘤学分会委员/肿瘤内科分会委员
安徽省放疗学会肺癌学组委员
援非医疗专家组组长
第一/通讯作者SCI论文16篇，研究成果入选ESI全球前1%高被引论文。主持省部级科学基金3项。副主编专著1部。参编国家级肿瘤专业诊疗问题专家共识7部。第一完成人获安徽省科技进步三等奖1项

病例展示

基本信息

患者李某某，男性，66岁，因持续性咳嗽及进行性加重胸闷2月余就诊。

病史及查体

现病史：患者于2024年6月初因胸部闷痛就诊外院心内科，确诊冠脉极重度狭窄并行支架植入术，期间发现肺部异常影像学表现，支架植入后胸部闷痛无明显缓解，且呈进行性加重。2024年6月29日接受PET-CT检查，结果显示：1.左肺下叶肺门旁团片影伴FDG代谢增高，病灶长径10.7cm，考虑肺癌伴阻塞性炎症，右侧锁骨上区、纵膈及左肺门、腹膜后多发淋巴结转移。2.肝脏多发转移；3.左侧胸膜增厚，伴有少量胸腔积液。在2024年7月2日于上海复旦大学附属肿瘤医院进行了右锁骨上结节的细针穿刺病理检查，结果显示为恶性肿瘤细胞，考虑小细胞肺癌。遂就诊于解放军联勤保障部队第901医院肿瘤科。治疗前影像学表现见图1。
既往史：高血压、冠心病及2型糖尿病史多年。
个人及家族史：长期抽烟史，戒烟5年，余无特殊。
查体：ECOG评分2分，右侧颈部可触及约鸽子蛋大小淋巴结，质韧，活动度欠佳，有压痛，与皮肤粘连。左肺肺叩诊浊音，左侧胸部叩痛明显，右上腹部轻度压痛。
肿瘤标志物：2024-06-28：NSE 57 ng/mL、CEA 69 ng/mL。

图1. 治疗前患者基线影像资料，可见左肺巨大原发性病灶及弥漫全身的多发转移灶

治疗经过

患者于2024年7月11日于合肥联勤保障部队第901医院肿瘤科开始接受脂质体伊立替康+顺铂的一线化疗，具体方案：脂质体伊立替康 86mg D1+ 顺铂30mg D1-3，过程顺利，1周期治疗后胸痛即缓解。随后分别在2024年8月6日、8月30日、9月21日完成第2-4周期化疗。患者治疗期间耐受良好，副反应轻微，无明显血液学毒性，无腹泻，4周期化疗期间未行任何升白治疗。血常规指标变化见图2.

图片2.png

图2. 4周期治疗过程中，患者血液毒性轻微

疗效评估

四周期治疗后，患者体力状况明显改善， ECOG评分1分。肿瘤标志物均降至正常范围，见图3。完善PET-CT复查，病灶已全面退缩，未见明显活性病灶，疗效评价CR。治疗后影像学表现见图4。

图片3.png

图3. 神经元特异性烯醇化酶、癌胚抗原降至正常水平

图4. 四周期治疗后患者影像资料对比，可见全身多发广泛转移病灶完全退缩

后续治疗

患者目前按照第901医院院管课题“伊立替康脂质体注射液联合铂类序贯放疗治疗老年小细胞肺癌的有效性及安全性探索性研究”的临床研究方案，开始进入亚临床病灶的巩固放疗阶段。待完成放疗后计划进入免疫治疗维持阶段。

讨论

广泛期小细胞肺癌目前一线治疗方案的痛点包括：1.传统化疗方案血液毒性大；2.对于小细胞肺癌生存具有正向提升作用的放疗因照射范围过大而难以应用在ES-SCLC中；3.免疫药物对于疗效的提升很有限，同时部分有机会接受姑息性放疗的患者如果在放疗前应用免疫然后再放疗时肺毒性风险显著增大。本例患者是一位较高龄的ES-SCLC患者，伴随冠心病、高血压、2型糖尿病等多种基础疾病，骨髓基础差，且合并严重心脏病，刚完成2个冠脉支架的植入手术，按照传统EP±免疫一线方案，毒副反应风险大，恐因较难坚持而导致治疗失败。
因此，针对目前ES-SCLC一线治疗的痛点，我们设计了一项IIT研究，而该研究的核心药物就是脂质体伊立替康。它采用了聚乙二醇化脂质体的药物封装，是一种将传统细胞毒药物和新型的药物递送系统结合的药物，因此具有更为优异的药动学参数。在动物实验中可发现，与传统的伊立替康相比，伊立替康脂质体的血浆达峰浓度显著提高，平均药物滞留时间延长14.6倍，半衰期延长6.5倍，总伊立替康血浆暴露量得到极大提高^[3]。同时通过脂质体结构包封，又可以降低游离伊立替康的毒性，另一方面可以保护药物免受体内酶的降解，防止伊立替康过早水解，保持药物的抗癌活性，并且通过增强渗透和滞留效应（EPR效应），使得药物更易于聚集在肿瘤部位^[4]。这些特性能够提高药物在肿瘤组织中的积累，同时减少对正常组织的毒性作用，克服了传统伊立替康的缺陷。
因此，我们在设计研究方案时，根据RESLIENT研究中脂质体伊立替康展现出优异客观反应率（ORR）的特点^[5]，决定采用脂质体伊立替康联合顺铂的化疗方案，并根据该药的药代动力学特点，设计3周1次的给药方式，更贴近临床实际，增加患者接受程度。另外，考虑到小细胞肺癌患者大部分都是60岁以上的老年男性，常年吸烟，体质较差，因此我们利用脂质体伊立替康血液毒性相对轻微的特点，期待该方案能有效减轻传统EP方案的强血液学毒性。同时利用该药物强效缩瘤的特点，本研究争取将广泛期患者因为病灶广泛转移而无法接受放疗的窘境，转化成有机会完成巩固放疗的状态，予以序贯放疗。在此阶段，之所以不行同步放化疗，是参考日本TORG-0604的研究，考虑到老年患者因同步放化疗的毒副反应较大而导致治疗中断的风险较高，并且这种序贯放疗对于老年小细胞肺癌患者的疗效在TORG-0604研究中也得到了非劣效于传统同步放化疗的数据^[6]，因此我们只进行单纯的序贯放疗。待完成巩固性序贯放疗后，借鉴CASPAIN及ADRIATIC等研究的思路，后续将对患者再予以免疫维持治疗。整体方案设计思路见图5。

图片5.png

图5. 伊立替康脂质体注射液联合铂类序贯放疗治疗老年小细胞肺癌的有效性及安全性探索性研究方案图

综上所述，本文展示了一例应用脂质体伊立替康联合顺铂一线成功治疗广泛期小细胞肺癌的患者，该病例是我们所设计临床课题的首个入组患者，前期阶段体现出良好疗效，其优异的缩瘤效率完全符合我们课题的设计初衷，也反映出脂质体伊立替康在小细胞肺癌一线治疗中具有潜在的重要应用价值，尤其是在改善疗效和减少毒副作用方面展现出了潜力。下一步我们期待该患者能将这种优良的ORR和低毒副反应转化为更好的生存时间和生活质量。

参考文献

1. Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, Einhorn L, Guthrie T Jr, Beck T, Ansari R, Ellis P, Byrne M, Morrison M, Hariharan S, Wang B, Sandler A. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2038-43. doi: 10.1200/JCO.2005.04.8595.

2. Noda, Kazumasa et al. “Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer.” The New England journal of medicine 346 2 (2002): 85-91 .
3. 倪利锋, 曾义英, 曾昭武, 周晓晓, 张娜娜, 陈枢青. 伊立替康脂质体的血浆药物含量检测及药动学研究[J]. 中国现代应用药学, 2019, 36(5): 551-557.
4. Yang W , Yang Z , Fu J , et al. The influence of trapping agents on the antitumor efficacy of irinotecan liposomes: head-to-head comparison of ammonium sulfate, sulfobutylether-β-cyclodextrin and sucrose octasulfate. Biomater Sci. 2018;7(1):419-428. doi:10.1039/c8bm01175c.
5. David R. Spigel et al., RESILIENT Part 2: A Randomized, Open-Label Phase III Study of Liposomal Irinotecan Versus Topotecan in Adults With Relapsed Small Cell Lung Cancer. JCO 42, 2317-2326(2024). DOI:10.1200/JCO.23.02110
6. Misumi, Y., Okamoto, H., Sasaki, J. et al. Phase I/II study of induction chemotherapy using carboplatin plus irinotecan and sequential thoracic radiotherapy (TRT) for elderly patients with limited-disease small-cell lung cancer (LD-SCLC): TORG 0604. BMC Cancer 17, 377 (2017).

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Bear

10月30日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

该研究的核心药物就是脂质体伊立替康

10月28日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

病例与研究方案分享。

10月27日

郭东良

滨州市第二人民医院 | 放疗科

好好学习天天向上加油