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2024 CSCO | 段建春教授：精准靶向、可观疗效，德曲妥珠单抗为HER2过表达NSCLC患者带来生存新希望！

10月22日

前不久，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会已圆满落幕。来自全国各地的肿瘤学专家学者共襄盛会，在进展盘点中总结成功经验，在交流互动中激发创新力量。

非小细胞肺癌（NSCLC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，疾病负担沉重，未尽之需显著。人表皮生长因子受体2（HER2）过表达是NSCLC发生发展的重要驱动因素之一，与不良预后密切相关。德曲妥珠单抗作为新型抗体药物偶联物（ADC）研发赛道中的佼佼者，近期在HER2阳性瘤种中“再下一城”，DESTINY-Lung03研究数据吸睛无数，HER2过表达晚期NSCLC患者喜迎新希望。

值此2024 CSCO盛会之际，本报特邀中国医学科学院肿瘤医院段建春教授接受专访，立足HER2过表达NSCLC诊疗现状，解读DESTINY-Lung03研究积极成果，展望领域前行方向。本文整理访谈精要如下，以飨读者。

专家简历

段建春教授

精准治疗，检测先行

—— HER2过表达准确诊断是靶向治疗获益前提

在NSCLC的治疗中，精准的生物标志物检测对于指导临床治疗至关重要。您能否为我们阐述一下在NSCLC中进行HER2过表达检测的重要性，以及当前在检测过程中面临的主要挑战是什么？

段建春教授：肺癌诊疗已经迈入精准时代，尤其是NSCLC，随着分子生物学的发展和检测技术的进步，其已知的可干预靶点愈加丰富，少见靶点谱也被逐步拓宽，HER2就是其中一个很好的例子。随着德曲妥珠单抗等药物研究的进展，HER2突变及过表达检测的重要性也进一步凸显，尽早识别那些可能从HER2靶向治疗中获益的个体，将为更多患者带来精准治疗和长生存的可能。

针对HER2过表达的检测目前最常用的是免疫组化（IHC），相对于其他手段而言IHC经济实惠，且速度较快；结果通常分为0到3+共4个级别，其中3+常被认为HER2过表达。其他方法还有荧光原位杂交（FISH），免疫荧光（IF），以及应用日益广泛的二代测序（NGS）技术等。

尽管看起来我们已有如此丰富的HER2过表达检测手段，但面临的挑战依然较多。首先是对HER2过表达肺癌定义标准的统一：目前在乳腺癌及胃癌患者中HER2过表达的判断已经有了比较明确的统一标准，但NSCLC患者HER2过表达判定目前仍没有明确的标准，临床常参考其他癌种的标准进行判读。除此之外，不同实验室或检测平台之间检测技术的标准化，经治患者的标本获取及靶点变异情况的动态变化等关键因素也极大地影响了这一类患者诊断的准确性。

虽然HER2过表达的检测标准及检测方案在肺癌中暂未达成广泛共识，但未来随着HER2靶点在肺癌的临床意义和治疗策略逐渐明晰，有必要探索肺癌中的定义标准，以更准确地指导临床治疗和研究。

高效低毒、个体治疗、临床可及

——HER2过表达NSCLC患者之所需

目前，HER2过表达NSCLC患者的治疗选择相对有限，立足治疗现状，您认为目前HER2过表达NSCLC患者临床中还存在哪些未被满足的治疗需求？

段建春教授：的确，当前HER2过表达 NSCLC 患者治疗选择仍然有限，未尽之需依然显著，主要体现在以下几方面。其一，需要更有效的治疗方案。既往对于 HER2阳性（包括HER2过表达在内）晚期NSCLC的治疗主要参考驱动基因阴性NSCLC，一线治疗多采用含铂化疗±免疫或抗血管生成治疗，但获益非常有限。HER2突变NSCLC患者一线化疗客观缓解率（ORR）不到 10%，且中位无进展生存期（PFS）仅5.9个月。同时，化疗联合免疫治疗与单独化疗相比并未取得显著生存获益（4.03个月vs 5.20个月，P=0.20）。小分子靶向药在HER2变异领域的探索亦未取得突破性进展，吡咯替尼一线治疗HER2突变NSCLC患者，在符合标准队列和扩大标准下的同情使用队列中的 PFS分别仅为7.3个月和4.7个月。显然，这部分患者亟待精准靶向的新型治疗手段来突破困局，从而提高治疗反应率、延长生存期。

其二，HER2突变NSCLC需更为精准的个体化治疗策略对患者进行治疗。约4%的NSCLC患者中存在HER2突变，对于未接受过EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中约有3%为HER2扩增，而EGFR-TKI获得性耐药患者中出现HER2扩增的比例约占10%，此外，2~20%的NSCLC患者可见HER2蛋白过表达。故挖掘并探索相应生物标志物，根据患者不同的变异类型选择针对性治疗策略，对于实现个体化精准治疗至关重要。

其三，在临床探索中，还需将治疗相关不良事件纳入考量范畴，既往探索结果证实，针对HER2突变NSCLC患者的联合治疗并未显著提高患者生存期，但却使3级以上不良事件发生率升高，导致频繁降低剂量或治疗中断，影响治疗疗效。故亟需高效低毒，精准靶向新型药物在保障患者安全的前提下，延长患者生存期，进一步提高患者生活质量，实现临床获益最大化。

显著疗效，安全可控

—— DL-03研究初步数据展现德曲妥珠单抗治疗潜力

2024年WCLC大会上，靶向HER2代表性抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗DESTINY-Lung03（DL-03）研究成果首次亮相，引起了国际学术界广泛关注。值此学术盛会之际，能否请您解读DL-03最新研究成果，并谈谈其对HER2过表达NSCLC临床实践具有哪些积极意义？

段建春教授： DESTINY-Lung01研究结果显示，德曲妥珠单抗5.4mg/kg剂量组ORR为34.1%，在HER2过表达(IHC 3+)患者中，疗效更为显著, ORR可达52.9%。基于这一数据，德曲妥珠单抗已经获得FDA批准用于治疗HER2过表达（IHC 3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）。为进一步评估德曲妥珠单抗在HER2过表达（≥25%肿瘤细胞IHC2+或3+）NSCLC患者中的疗效，研究者启动了DESTINY-Lung03研究。DESTINY-Lung03 研究是一项多中心、开放标签、分阶段的 1b 期临床试验，旨在通过剂量递增（第 1 部分）和剂量扩大（第 2 部分）探索来评估德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC患者后线及一线治疗中的应用潜力。不久前结束的 2024 WCLC 中，该研究公布了第 1 部分中德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 单药治疗局部晚期或转移性 HER2 过表达 NSCLC 患者的疗效和安全性数据。结果显示，经治患者中， 5.4 mg/kg 德曲妥珠单抗治疗的 ORR 高达 44.4% ，中位缓解持续时间（DoR）长达 12.2个月，中位 PFS 达8.2个月，中位总生存期（OS）达17.1个月。作为后线治疗，这样的近期和远期疗效水平足以令人振奋。

安全性方面，5.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗过程中未出现药物相关间质性肺炎，临床总体安全性良好。可以看到，该剂量下的德曲妥珠单抗获得了疗效与安全性的最佳平衡，为NSCLC患者长期用药提供了可能性，真正助力HER2变异患者的慢病化。

作为率先在NSCLC领域表现出令人鼓舞抗肿瘤活性的靶向HER2 ADC，德曲妥珠单抗基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究，成为全球首个获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗既往经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC的ADC。DESTINY-Lung05研究显示，在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC中国患者中，德曲妥珠单抗经独立中心审查(ICR)确认的ORR达58.3%，中位PFS为10.8个月，显著的临床改善已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）优先审评，并有望于今年正式获批，为更多中国HER2突变晚期NSCLC患者的后线治疗带来新选择。此次德曲妥珠单抗凭借DL-03研究向HER2过表达NSCLC领域的进军，再次展现了这一靶向HER2 ADC代表性药物可观的抗肿瘤治疗潜力。相信未来随着德曲妥珠单抗的上市，HER2变异NSCLC患者将迎来长生存的曙光。

更多方案，更长生存

——HER2阳性NSCLC领域突破任重道远

随着 ADC相关探索研究的不断深入，未来您对于HER2阳性NSCLC患者的治疗方向有何期待 ？

段建春教授： 未来的期待依然是鉴于当前的未尽之需，主要是基于现有的研究成果、药物潜力和领域发展大势。具体而言：其一，期待精准，期待可及。以德曲妥珠单抗为代表的靶向HER2的新一代ADC有力推动了HER2阳性NSCLC诊疗范式的革新，已在HER2过表达及HER2突变NSCLC患者中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并有望于不久的将来获批适应证，为广大HER2阳性晚期肺癌患者带来更精准的治疗选择。同时，一些小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在HER2突变人群中也初步进行了挑战，我们期待这些药物能够在HER2变异NSCLC患者中展开进一步探索，同时也期待未来继续涌现更多精准靶向HER2的新药、新方案，共同筑就这类患者的长生存之路。

其二，期待治疗日益个体化。众所周知，NSCLC是一类高度异质的肿瘤，即便是携带同一种驱动基因变异的患者，对于同一种治疗方案的反应依然可能因人而异；同时，同一患者的肿瘤也可能存在“时空异质性”。因此，不仅初始治疗方案需要个体化，全程管理也需要个体化，因人制宜，因时制宜。液体活检等新兴技术的发展为此提供了先进工具，可实时监测肿瘤动态变化，指导治疗方案及时调整，以争取相对最佳的生存期和生活质量。

其三，期待联合疗法不断拓展。我们看到，HER2靶向药物的联合治疗方案探索可谓层出不穷，包括与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等联合，旨在提高有效率、延长生存期。其中，德曲妥珠单抗联合治疗凭借DESTINY-Lung系列研究已在不同HER2变异类型的NSCLC中取得了丰硕成果。例如前面提到的DESTINY-Lung03研究将进一步探索了德曲妥珠单抗联合度伐利尤单抗和化疗一线治疗HER2过表达NSCLC患者的疗效，或可回答HER2 ADC+免疫治疗的“双强组合”究竟能否联合增效。此外，开展中的大型Ⅲ期DESTINY-Lung04研究正在探索德曲妥珠单抗用于HER2突变不可切除、局部晚期/转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗的效果。期待未来更多研究成果的公布，为HER变异NSCLC临床实践带来更高级别的循证医学证据，为广大患者带来更长生存的曙光。

一言以蔽之，HER2阳性NSCLC治疗突破依然任重道远，而德曲妥珠单抗等新型抗肿瘤治疗药物的应用前景充满希望！