2024年9月7日至10日，世界肺癌大会（WCLC）于美国圣迭戈盛大召开。会间，多项肺癌领域临床研究报告了最新前沿动态，为肺癌的临床实践和探索提供了新的指导。其中，万众瞩目的CROWN研究同样公布了包括无进展生存期2（PFS2）在内的各项关键数据，引发思考。【肿瘤资讯】特别邀请香港中文大学Tony Mok教授、湖南省肿瘤医院邬麟教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授以及上海市胸科医院李子明教授就洛拉替尼耐药后的治疗选择展开深入讨论，为临床实践指明方向，并讨论本次会议中其他热点临床研究进展。
李树芬临床肿瘤学医学基金会教授；
香港科学院院士；
英国皇家医师学院院士(伦敦)；
美国临床肿瘤学会(F.A.S.C.O)会员；
皇家医师学院（爱丁堡）院士；
香港医学专科学院院士；
香港医务委员会认可肿瘤内科专家；
香港医务委员会认可高级内科专科医生;
香港内科医学院院士(F.H.K.C.P.)；
安大略省内科和外科学院认证的内科专家；
加拿大皇家医学院院士(F.R.C.P.C)；
担任诸多学术团体成员：美国癌症研究学会、美国临床肿瘤学会、中国临床肿瘤学会、安大略内科外科学会、欧洲肿瘤医学学会、香港医学专科学院、香港癌症治疗学会、香港内科医学院、香港胸科学会、国际肺癌研究学会、加拿大医学理事会、安大略医学会、加拿大皇家内科外科学会；
在New England Journal of Medicine, Lung Cancer，LancetOncol, J Clin Oncol等期刊发表SCI论文800余篇。
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，内科教研室主任
湖南省肺癌临床研究中心主任
国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委
中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会候任主委
浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员
浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长
浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委
国家药监总局新药核查专员
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验
上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任
上海市医师协会肿瘤科医师分会委员兼秘书
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人
上海市浦江人才、上海市人才发展基金
CROWN研究更新三大要点数据，为后线治疗探索提供参考
Tony Mok教授：2024 WCLC大会中，我有幸介绍了CROWN研究更新数据，其中包括三个要点，即前12个月内出现进展的患者与第5年未发生进展的患者之间基因组差异的对比，患者在后线治疗中的表现，以及重要的PFS2数据。
在接受后续治疗的患者中，无论是洛拉替尼组还是克唑替尼组，后续治疗模式都是相似的，约50%的患者后线接受了1线治疗，另外40%~50%的患者接受了2~4线治疗，两组间无差异，但是接受后线治疗的类型不同。有趣的是，洛拉替尼组和克唑替尼组患者后续治疗的持续时间几乎相同，约为分别为12个月和14个月，即无论患者使用克唑替尼还是洛拉替尼，进入二线治疗后，中位后线治疗持续时间约为12~14个月。
最后，同样重要的是PFS2数据，洛拉替尼组优于对照组，HR 0.43，这提示洛拉替尼在OS方面或许存在潜在获益。
CROWN研究更新数据巩固洛拉替尼一线地位,未来或可进一步探索局晚期新辅助治疗
周建娅教授：洛拉替尼在ASCO、WCLC等会议中公布的数据非常振奋人心，经过5年随访，中位PFS仍未到达，充分激发了临床医生将其作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的信心，临床实践中，我们也会推荐患者一线优先使用洛拉替尼。洛拉替尼以其优异的入脑能力，可以有效预防、控制颅内病灶，达到部分缓解（PR）甚至完全缓解（CR）。安全管理方面，洛拉替尼的不良反应可管可控，临床实践中患者较少因中枢神经系统不良反应（CNS AE）而影响到生活质量。尽管大部分患者都可以在洛拉替尼的帮助下获得长期的疗效和安全性，但仍有极少数病例在用药早期可能出现进展，未来需要进一步在真实世界中明确这部分患者的特征，明确耐药机制并克服之，最大限度地改善这部分病人疗效。
邬麟教授：今年WCLC中，洛拉替尼报告了CROWN研究的PFS2结果，经过超过60个月的随访，中位PFS2仍未到达，提示该结果超过60个月，PFS1也仍未到达，对照组方面，克唑替尼组的PFS2约为37.9个月。洛拉替尼的最终PFS2数据值得关注，我们希望一种药物不仅可带来长期PFS，也可以保持较长的PFS2，这将是未来需要持续探索的方向。此前，根据CROWN研究公布数据，洛拉替尼耐药后采取的后线治疗方案较为丰富，包括二代TKI、一代TKI、化疗等。对于后线治疗的探索，最关键的工作是明确洛拉替尼的耐药机制，根据耐药机制选择合适的治疗方案。
李子明教授：CROWN研究数据已经提示，对于ALK阳性晚期NSCLC患者，在一线治疗中使用三代ALK-TKI，可以得到很好的生存获益，当然，我们更为关注早期耐药患者的具体耐药机制，希望通过研究明确耐药机制。CROWN研究中，洛拉替尼组的PFS曲线自第3年起逐渐平稳，提示未来需要更多关注在3年节点之前出现进展的患者，通过精准检测明确耐药机制，筛选可通过治疗长期获益的患者。
同时，基于ALK阳性患者对ALK-TKI展示出的良好应答和耐受，我希望未来在局晚期患者中探索ALK-TKI在新辅助治疗中的应用，此前临床实践中已经有一些类似病例报道，其疗效令人期待。
圆桌对谈WCLC重点研究，双抗、ADC成未来探索热点
邬麟教授：HARMONi-2研究令人印象深刻。当前，在驱动基因阴性的NSCLC患者中，PD-1/PD-L1单抗单药或联合化疗是目前的标准治疗，然而本次WCLC中这项III期研究通过PD-1/VEGF双抗依沃西单抗挑战了免疫治疗的地位，在PD-L1 TPS≥1%的IIIB至IV期晚期NSCLC患者中，ORR与PFS均取得了阳性结果，PFS HR为0.51，结果令人振奋，提示未来NSCLC免疫治疗拥有全新选择。依沃西单抗可进一步改善患者ORR，提高PFS。当然，该研究存在局限性，仅纳入了中国患者，且尚未得到最终OS结果。
此外，研究设计中虽然纳入了PD-L1 TPS≥1%的患者，但在PD-L1 TPS 1-49%患者中并未挑战标准的免疫联合化疗模式，仅依靠针对部分患者的亚组分析可能无法改变临床实践。因此，该研究仅为PD-L1高表达人群提供了一种全新治疗选择，在PD-L1 TPS 1-49%患者中，或许还需要探索其他的联合治疗模式，例如依沃西单抗联合化疗对比PD-1单抗联合化疗，据了解目前这项研究也已经在进行中。如果双抗可以在该领域取得突破，将引领免疫治疗走向新的高度。
李子明教授：HARMONi-2研究的确值得关注，我中心正牵头开展在PD-L1 TPS 1-49%的患者中评估双抗联合化疗对比免疫联合化疗的研究，我们也期待未来在这部分人群中制定更好的治疗方案，判断是否VEGF臂的加入可以带来更好的疗效。因为既往研究中，在免疫治疗中加入VEGF单抗，仅能延长PFS，未能延长OS，我们很期待这项研究的最终结果。
而对于罕见靶点，目前针对KRAS G12c的靶向药物蓬勃发展，该突变在西方人群中发生率更高，由于单药疗效并不令人满意，很多联合方案正在探索。最佳的联合治疗模式还有待进一步探索。
周建娅教授：HARMONi-2研究结果确实值得关注，无论其结果如何，这项研究始终为双抗的应用开辟了新空间。双抗在一线治疗中的单药应用，对比传统免疫单药治疗取得了更好的疗效，这一结果令人激动。对于晚期肺鳞癌患者，传统一线治疗后的后线治疗方案是多西他赛，但其ORR仅约为10%，中位PFS 3~4个月，亟需探索后线治疗方案，而抗体偶联药物（ADC）或双抗或将在这一领域取得更多突破。今年WCLC中报告的DUBLIN-3研究，显示了Plinabulin联合多西他赛与多西他赛在治疗铂类化疗进展后的患者中具有OS获益，研究成功得到阳性结果，具有一定临床意义。
Tony Mok教授：既往由于出血风险，我们较少在这类患者中使用贝伐珠单抗，然而依沃西单抗在HARMONi-A、HARMONi-2研究中的出血风险较低，具有在晚期鳞癌二线治疗中应用的理论可能。
ADC的应用也是本次会议中的一个话题，TROP-2的检测较为复杂，未来在先进技术的帮助下或可取得改进，改善TROP-2阳性患者的筛选策略。在HER2靶点中，TKI药物的发展令人惊喜，如果在后续的III期研究中取得阳性结果，将有望成为优于ADC的治疗选择。
总结
本次圆桌对谈在专家们的热烈交流中圆满结束，与会专家围绕CROWN研究的最新更新数据，针对ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗选择及后线序贯方案进行了深入探讨，并分析了其他新型药物的发展动向。
随着CROWN研究持续公布最新数据，洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的首选地位将进一步被夯实。洛拉替尼不仅在一线治疗中建立了目前晚期实体瘤单药靶向治疗最长中位PFS纪录，更可以为患者带来超长的PFS2，保障全程获益。
未来，研究者也将持续探索洛拉替尼治疗中早期进展患者的耐药机制，指导精准治疗的开展，为肺癌患者带来更多获益。其他针对肺癌的创新药物发展同样如火如荼，双抗、ADC等药物未来的应用和探索也值得关注。
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