近年来，随着对癌症早期诊断的日益重视、创新医疗技术层出不穷和治疗可及性大幅提升，全球癌症的医疗成本随之持续增加，经济负担也逐年加重。2013年，Zafar等人提出“癌症相关经济毒性”这一概念并受到广泛关注1。2018 年其被定义为癌症患者在治疗过程中，经历的无意的但并非不可预期的客观经济负担和主观经济痛苦。客观的经济负担来自癌症治疗药物相关的自费支出以及构成治疗方案的其他医学服务，包括医学影像、放射治疗、手术和其他操作等2。
我国一项调查显示，超过一半的癌症患者正遭受着经济毒性的严重影响1。肿瘤患者经济毒性的发生是多种因素共同作用的结果。在众多挑战中，肿瘤治疗所致血小板减少症（cancer therapy induced thrombocy-topenia, CTIT），可能带来治疗方案的延迟、剂量减少甚至中断，增加患者的住院时间，从而导致患者经济毒性的发生3,4。
鉴于此，本文将围绕CTIT所致的经济毒性进行深入分析，并重点讨论CTIT的治疗时机、二级预防策略以及升板药物的选择，旨在提出优化策略，以减少癌症治疗中经济毒性的发生，并减轻患者和医疗系统所承担的经济压力。
CTIT引发的经济毒性：直接与间接经济负担的双重增压
经济毒性的危害主要表现为经济负担，其包括直接经济负担（直接医疗费用和直接非医疗费用）、间接经济负担（因疾病而丧失的生产力，强调潜在的经济损失）、无形经济负担（精神损失） 3 个指标5。CTIT导致的经济毒性显著增加了直接经济负担和间接经济负担。
基于全球204个国家和地区关于肿瘤的经济负担的分析发现，中国面临的总的肿瘤经济负担最重6。以非小细胞肺癌为例，PD-(L)1联合化疗用于一线治疗，仅考虑直接医疗费用，中国患者的年治疗费用为21,527~114,670美元，其中就包括了发生血小板计数减少的处理费用1,505美元7。中国一项基于《中国药物经济学评价指南 2020》的研究，构建了一个针对血小板减少症Ⅲ级和Ⅳ级患者的预算影响分析模型，评估使用重组人白介素-11（rhIL-11）或重组人血小板生成素（rhTPO）治疗CTIT的经济负担。研究结果显示，使用rhIL-11和rhTPO的年均直接医疗费用约为5,368至30,838元8。
CTIT严重程度越高，其直接医疗费用越高，导致经济毒性越严重。特别是在重度CTIT情况下，患者面临的直接医疗费用显著增加。美国一项Meta分析纳入了11篇前瞻性或回顾性研究，归纳分析了血小板减少事件产生的费用，主要包括监测费用（血常规检测及门诊费用）、出血预防和活动性出血的治疗费用（急诊室费用、ICU费用、血小板和红细胞输注费用、药物及其他干预措施的费用）。结果显示，在每个治疗周期或血小板减少事件中，直接医疗费用介于1,395至7,635美元之间，且重度血小板减少症的患者（血小板计数<10 ×109/L）产生的费用远高于轻度血小板减少症的患者4。
CTIT伴随出血症状将增加直接医疗费用，加重经济毒性。具体来说，CTIT患者如果伴有出血症状，相比无出血症状患者，其住院时间平均延长3.2至4.7天。这不仅增加了住院成本，还导致平均每个化疗周期用于出血症状预防和治疗的直接医疗费用增加约1,015美元，从而加重了经济毒性9,10（图1）。
CTIT增加间接经济负担，加重患者经济毒性。患者及其家属因应对CTIT而产生的间接费用，如工时损失和有偿护工费用，也构成了重要的经济压力。中国在CTIT间接费用方面的具体数据较为缺乏，据美国相关研究数据显示。平均每次血小板减少事件所产生的间接费用可高达4,282美元，这一数字甚至超过了直接医疗费用（3,268美元），反映了CTIT对患者及其家庭的全面经济影响11。
因此，临床推荐尽早治疗CTIT以避免其恶化，强调对于重度CTIT患者，及时采取干预措施，避免随后的治疗周期中再次发生并降低出血风险，建议在升板治疗方案的选择上，考虑疗效与经济性并重以减轻经济毒性。
CTIT经济毒性最小化策略之——把握时机，CTIT早干预
血小板计数受内源性血小板生成因子的负反馈调节。具体而言，当外周血小板数量增多时，循环血中血小板生成素（TPO）量减少；反之TPO量增加，促进巨核细胞分化和血小板计数增加。临床上通常在化疗1周后血小板计数开始下降，内源性TPO水平缓慢上升，而内源性TPO提升外周血血小板计数至少需要5～7天，起效较慢，在此之前可能出现血小板计数最低值，并可能导致出血风险和严重并发症12。因此需要尽早使用升板药物，提高患者血小板计数水平，减缓CTIT的进展，并防止血小板计数过低导致的出血风险3。
对此，《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023版）》推荐在患者出现血小板计数<75×109/L，立即开始升板药物治疗3。值得注意的是，在接受化疗联合放疗（包括同步放化疗）的实体瘤患者中，血小板下降通常比单纯化疗患者更早发生、更严重且恢复时间更长。因此，对于这一特定患者群体，尽早使用升血小板药物至关重要13。早期干预，尽管短期内会增加CTIT的预防和治疗费用，但从整体治疗周期考虑，可以有效避免重度CTIT的发生，减少住院时间及血小板输注需求，维持治疗方案的连贯性，最终有利于改善患者预后，降低整体的经济负担，从而减少经济毒性3。
针对出血高风险人群，即上一个化疗周期发生过≥3 级血小板减少以及发生 2 级血小板减少但同时伴有至少一项出血高风险因素（既往有出血史，既往接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类、PARP抑制剂[尼拉帕利]等药物治疗以及肿瘤细胞骨髓侵犯等）的患者，需要采取CTIT二级预防的策略，旨在预防下一个化疗周期中严重的血小板减少。通常涉及在化疗结束后1至2天内预防性地使用升血小板药物，确保患者能够安全、足量、按时地进行后续的抗肿瘤治疗3。既往研究表明，对于有出血风险的患者，采取升板药物的二级预防措施能显著降低CTIT的发生率和严重程度，对于维持治疗方案的连贯性和降低经济负担至关重要14。国内一项急性髓系白血病研究显示，使用rhIL-11的二级预防组相较于未预防组，血小板减少持续时间更短，输注次数和量更少。在费用上，二级预防组平均每个疗程节省1250元左右15。若考虑并发症等额外费用，其节约效果更显著。因此，CTIT的二级预防相较于不预防，能够有效节约输血等医疗资源，减少经济毒性。
CTIT经济毒性最小化策略之——口服给药，优化升板治疗方案
除输注血小板外， 在CTIT的综合管理中，选择合适的升板药物方案是降低患者经济负担的关键策略，同时也是提高治疗效果的重要环节。国内目前可用于CTIT治疗的方案包括输注血小板、rhTPO、rhIL-11、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）等3。输注血小板虽为快速有效的治疗方式，但中国调查数据显示每次输注费用约155美元且存在血源紧张问题，对患者构成较高经济负担16。此外，血小板输注还潜在感染艾滋病和丙型肝炎等传染病风险，限制了其应用3。
约翰·霍普金斯医院的研究指出，使用注射类药物而非口服药物，可导致医院年护理费用增加约1166,759.70美元17。虽然rhTPO和rhIL-11在国内应用广泛，但需通过注射给药，多次返院增加了患者经济负担。而以海曲泊帕为代表的口服TPO-RA类药物，由于可口服给药，大幅简化治疗流程，进一步方便了CTIT患者的升板治疗18。提升患者生活质量，并节省注射成本，降低经济毒性19。
海曲泊帕，作为国内首个自主研发的1类新药，在升板效果和疗效上表现优异20。2023年，欧洲内科医学大会（ECIM）发布的一项随机双盲多中心Ⅱ期临床研究结果显示，海曲泊帕7.5mg/天起始剂量口服用药，可助力89.3%的患者在14天内血小板计数恢复正常，中位恢复时间仅为7.5天；此外，海曲泊帕连续给药可使72%的患者能够完成2个连续化疗周期，且未因血小板减少导致化疗方案调整，同时未使用升血小板援救治疗，且在接受海曲泊帕连续给药的患者中，2个周期化疗期间中位及平均血小板计数能稳定在100-200x109/L之间，这表明海曲泊帕能连续给药能保证患者后续的化疗周期按计划顺利进行20。
2023年欧洲临床肿瘤学会年会（ESMO）公布的最新研究结果显示，在同步/序贯放化疗的患者中，海曲泊帕治疗有效率高达93%21。2022年ASH会议中公布的另一项临床研究结果显示，海曲泊帕联合rhTPO治疗加快重度CTIT患者的血小板计数水平的恢复22，7天内应答率显著优于rhTPO单药（75% vs 30%；P<0.005），且两组中位治疗时间存在显著差异（6.5天 vs 9.5天；P<0.0001）。这种快速升板作用，可显著缩短患者的升板治疗时间，且由于海曲泊帕可口服给药，无需住院，进一步降低了患者的住院成本，从而降低经济毒性。
此外，海曲泊帕在2024年医保续约中实现了7.5%的降价，使得其最新医保价降至116.5元/片，价格优势明显，极大提升了药物的可及性和性价比23。综合考虑药物的升板速度、恢复时间以及价格因素，海曲泊帕为CTIT患者提供了一个具有高性价比的治疗选择，有效减轻了患者经济负担，并优化了医疗资源利用。
基于此，《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023版）》更新了CTIT治疗药物，海曲泊帕作为一种经济性优势显著的升板药物，在TPO-RA类药物中推荐等级最高，成为CTIT患者更优的治疗选择，保障肿瘤患者能按时按量接受抗肿瘤治疗3。
总结
综上所述，CTIT导致的经济毒性显著增加了肿瘤患者直接经济负担和间接经济负担。最小化CTIT经济毒性，优化治疗策略的关键在于精准把握CTIT治疗时机，尽早干预并积极实施二级预防。在选择治疗方案时，合适的升板药物能够有效避免由CTIT严重程度加剧及伴随出血症状引起的治疗费用的增加，从而降低经济毒性。该优化策略不仅可以减轻患者的经济负担，减少医疗资源的使用，还能够提高医疗体系的整体效率，从而为患者福祉、医疗进步和健康社会的建设作出贡献。
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