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邱大发教授：Isa-KRd在可移植的新诊断MM患者中疗效优异且安全性可控

10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，是发病率第二高的血液肿瘤。MM高发于中老年人群，目前仍无法治愈。随着新药的不断问世及广泛应用，MM的治疗方案得以不断改进和完善，但多数患者仍面临反复复发的问题。因此，MM患者一线治疗的选择尤为关键，其对于降低复发风险有重要作用。一项II期临床研究探索了isatuximab联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松治疗MM的疗效。【肿瘤资讯】特将该研究的重点内容整理如下，并邀请中山市人民医院邱大发教授对该研究结果进行点评，详情如下。

患者特征

本研究为一项单臂、II期开放标签临床试验。符合条件的患者年龄至少18岁，符合国际骨髓瘤工作组的治疗标准，ECOG体能状态评分为2或以下。纳入标准为：1. 血红蛋白>7.5 g/dL；2. 中性粒细胞计数≥1000/µL；3. 血小板计数≥70000/µL（骨髓受累>50%的患者≥50000/µL）；4. AST和ALT≤正常上限的2.5倍；5. 总胆红素≤正常上限的2倍；6. 肌酐清除率≥30 mL/min。

治疗过程

在28天的治疗周期中，MM患者接受isatuximab联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松。所有患者在4个周期的治疗后进行干细胞采集，是否进行HSCT由医生和患者共同决定。直接移植组患者将接受高剂量美法仑、HSCT及2个额外周期的治疗，延期移植组接受4个额外周期的治疗。

达到≥部分缓解（PR）缓解的MM患者继续进行维持治疗，其中标准风险患者每日口服来那度胺 10 mg（第1-21天），高风险患者接受三药联合治疗（包括静脉注射isatuximab、卡非佐米、口服来那度胺及预服地塞米松，维持治疗最长24个周期）。为减少输液反应，所有患者在isatuximab输注前接受预防性治疗并在卡非佐米输注前给予静脉补液。

观察指标

主要终点是MM患者经过4个周期治疗后完全缓解率（CR）。次要终点包括：1. 每周1次Isa-KRd的安全性和耐受性； 2. 移植组经过6个周期治疗后的CR率和延期移植组经过8个周期治疗后的CR率；3. 4个周期后的微小残留病（MRD）阴性率；4. 移植组巩固治疗完成或延期移植组诱导治疗完成以及24个月时的MRD阴性率； 5. PFS；6.总生存期（OS）； 7.患者报告的生活质量。研究者将根据IMWG反应标准对总缓解、PR、非常好的部分缓解和严格的完全缓解（sCR）进行事后评估和定义。

主要研究结果

2020年7月31日~2022年1月31日，研究纳入了50例患者。中位随访时间为26个月。入组时MM患者的中位年龄为59岁（范围40–70岁），54%（27例）患者为男性。46%（23例）患者具有高危细胞遗传学特征，12%（6例）患者为国际分期系统（ISS）3级，4%（2例）患者为修订后的ISS 3级。在高危细胞遗传学中，18%（9例）患者有17p缺失，8%（4例）患者有t(4;14)易位，30%（15例）患者有1q+。10%（5例）患者具有两种高危特征。

50例患者开始治疗并纳入意向治疗分析4个周期后，45例患者可评估反应。意向治疗分析显示，4个周期后的总缓解率（ORR）为90%（45/50），≥CR的比例为32%（16例），≥非常好的部分缓解（VGPR）的比例为78%（39例）。在诱导或巩固治疗结束后，ORR为90%，CR或更好的比例为58%（29例），≥VGPR的比例为86%（43例）。

45例可评估反应的MM患者中，62%的患者在4个周期后达到≥VGPR，其中43%（12例）在10⁻⁵水平上MRD阴性，18%（5例）在10⁻⁶水平上MRD阴性。6/8个周期后，41例患者中66%（27例）在10⁻⁵水平上MRD阴性，17%（7例）在10⁻⁶水平上MRD阴性。接受8个周期治疗的MM患者中，72%（26/36）在10⁻⁵水平上MRD阴性，19%（7例）在10⁻⁶水平上MRD阴性。5例接受移植的患者中，1例（20%）患者在10⁻⁵水平上MRD阴性，所有患者均未在10⁻⁶水平上MRD阴性。

24个月的无进展生存（PFS）率为91.3%，总生存（OS）率为95.8%。最常见的3级或4级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（26%）、丙氨酸氨基转移酶升高（12%）、疲劳（6%）、血小板减少症（6%）、急性肾损伤（4%）、贫血（4%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。

在质量生活评估中，患者在诱导治疗结束时较基线有显著改善。未发现高危和标准风险细胞遗传学特征患者在T细胞指标上的显著差异，MRD阴性和非阴性患者之间也无显著差异。克隆性在基线和诱导或巩固治疗后也无显著变化。

主要研究结论

Isa-KRd在可移植的新诊断MM患者中，无论是否进行HSCT及细胞遗传风险如何，都能诱导深度且持久的反应，并改善生活质量。总体安全性与类似方案一致，毒性通常可控且可逆。这些结果支持该方案从临床试验向实际应用的顺利过渡，并能获得良好的治疗效果。

大咖点评

邱大发

教授、主任医师

广东省中山市人民医院血液内科
广东省医师协会血液科医师分会委员
广东省医疗行业协会血液病管理分会委员
广东省基层医药学会血液病分会常委
广东省医学会血液学分会干细胞应用学组成员
中国抗癌协会康复会血液移植分会委员
广东省妇幼保健协会脐带血应用专业委员会脐血细胞辅助治疗临床学组成员
中山市医学会血液学分会副主任委员
中山市医师学会血液病分会副主任委员

邱大发教授：这项研究探讨了Isa-KRd治疗方案在新诊断MM患者中的效果及安全性，并在多个重要临床终点上取得了显著成果。

在研究中，46%的患者具有高危细胞遗传学特征，这一比例提示了研究人群的复杂性和挑战性。高危细胞遗传学特征如17p缺失和t(4;14)易位往往预示着较差的预后，然而在这些高危患者中，研究仍然观察到了显著的疗效，表明研究治疗方案在高危患者中的潜在有效性。

在4个周期后，ORR达到了90%，而在诱导或巩固治疗结束后，CR或更好的比例为58%。更为重要的是，MRD阴性率的提升（在10⁻⁵水平上为72%）显示了治疗的深度。这一结果在临床上意味着患者达到了更深的缓解，可能与更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。特别是，MRD阴性率的提升对于未来免疫治疗或个体化治疗的策略制定提供了关键依据。

24个月PFS率为91.3%，OS率为95.8%，这些数据非常鼓舞人心，尤其是考虑到患者中有接近一半的高危遗传学特征。高PFS和OS率表明该治疗方案具有长期控制疾病的潜力，进一步支持了在这类患者中推广该治疗策略的可行性。

研究中报告的3级或4级不良事件如中性粒细胞减少症和ALT升高相对常见，但总体可管理。这表明，在实际应用中，尽管有一些毒性反应，大多数患者能够耐受治疗。未来的研究应继续关注如何减轻这些不良事件，尤其是在长时间治疗后，以进一步改善患者的生活质量。

该研究提示，未来的研究应更多地关注于如何优化治疗方案，特别是在高危细胞遗传学特征MM患者中如何进一步提高MRD阴性率。同时，对于MRD阴性与患者长期生存的关联仍需要进一步探讨，这可能为免疫治疗或靶向治疗的个体化提供更多依据。此外，由于研究未发现高危和标准风险细胞遗传学特征患者在T细胞指标上的显著差异，未来应探索免疫微环境在MM患者中的作用，特别是在不同遗传风险背景下。

总体而言，该研究为高危MM患者提供了新的治疗希望，并指出了未来进一步研究的方向，特别是在如何进一步提高MRD阴性率和优化治疗方案方面。这些发现不仅对提高患者的长期生存具有重要意义，也为未来的治疗策略提供了宝贵的参考。

参考文献

Isatuximab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with newly diagnosed, transplantation-eligible multiple myeloma (SKylaRk): a single-arm, phase 2 trial
O'Donnell, Elizabeth et al.
The Lancet Haematology, Volume 11, Issue 6, e415 - e424

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk

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杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

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徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

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刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

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