前列腺癌是男性泌尿系统常见的恶性肿瘤，2022年中国新发前列腺癌发病率18.61/10万;死亡率6.59/10万，是男性第二大常见癌症和第五大癌症死亡原因1。近年来，新一代雄激素受体抑制剂（ARi，如达罗他胺）的出现，为转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）患者带来了新的治疗希望。
近期，郑州大学第一附属医院泌尿外科联合药学科共同发表了一项达罗他胺治疗mHSPC疗效及安全性的真实世界研究，张雪培教授为该论文的通讯作者。该研究从真实世界角度，回顾性分析达罗他胺联合雄激素剥夺治疗(ADT)治疗mHSPC患者的前列腺特异性抗原（PSA）变化情况和安全性，为临床实践提供有力参考和指导。为进一步优化达罗他胺在临床的应用，肿瘤资讯特邀来自郑州大学第一附属医院张雪培教授与董彪教授，对研究的主要结果进行解读和点评。
研究概要
研究背景
达罗他胺是新一代非甾体雄激素受体抑制剂，与雄激素受体结合具有很强的亲和力，拮抗活性强，大型Ⅲ期ARASENS试验表明达罗他胺能够显著延长mHSPC的总生存期，且不良事件发生率与安慰剂组相似2,3。但目前关于达罗他胺在中国真实世界的临床研究仍较少，该研究拟通过分析真实世界条件下，国内达罗他胺联合ADT治疗mHSPC患者的疗效及安全性。
研究设计
研究纳入2022年2月至2023年10月期间郑州大学第一附属医院接受达罗他胺联合ADT治疗的mHSPC患者，达罗他胺给药方案为600 mg，每天两次，口服。其中22 (58%)例患者同时行机器人或腹腔镜前列腺癌根治并淋巴结清扫术，术后病理示21例患者淋巴结转移；1 (3%)例患者行经会阴前列腺不可逆电穿孔治疗术，其余15例患者未行手术治疗。
主要观察指标为PSA水平和与药物相关的不良反应。PSA缓解/进展的定性定量标准为：测定PSA水平较基线下降≥50%（PSA50）或≥90%（PSA90），并且由至少3周后再次评估确定的PSA缓解；治疗后比基线水平增加（对于PSA水平没有下降的患者）或超过最低水平（对于PSA水平下降的患者）25%，同时绝对值增加≥2 ng/ml，并且由至少3周后再次评估确定的PSA进展。
研究结果
该研究纳入mHSPC患者共38例，患者基线情况见表1。
表1：38例mHSPC患者的临床病理特征
注：如无特殊说明，数据均表示为中位数(四分位数间距)。
38例mHSPC患者应用达罗他胺联合ADT 3个月后，复查PSA结果显示：所有患者PSA水平较基线水平下降均≥50%，即PSA50 = 100%；37例患者PSA水平相比基线水平下降≥90%，即PSA90 = 97%。
中位随访时间为12 (IQR: 8-17)个月。随访期间，35例患者的PSA值降至<0.2 ng/ml，PSA不可测率达到92%。没有患者出现PSA进展或影像学进展。
研究结论
达罗他胺联合ADT治疗mHSPC患者具有良好的PSA缓解率和疗效，且安全性良好。
研究解读
郑州大学第一附属医院
泌尿外科医学部主任河南省人工智能与机器人医用学会副会长兼泌尿及男生殖系统专业委员会主任委员
河南省抗癌协会理事兼泌尿肿瘤专业委员会主任委员
河南省临床肿瘤学会理事兼泌尿及男生殖系统肿瘤专业委员会主任委员
河南省医学会泌尿外科学会 副主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 常委
中华医学会泌尿外科分会机器人学组 委员
中国医师协会泌尿外科医师分会 委员
中国医师协会医学机器人医师分会 委员
河南省人工智能辅助治疗技术临床应用规范化培训基地(郑大一附院)组长
河南省泌尿外科内镜诊疗技术临床应用规范化培训基地(郑大一附院) 组长
真实世界面临更多困境，达罗他胺二联方案更为灵活
尽管国内的PC发病率低于美国和欧洲地区，但随着人口老龄化、饮食结构改变和体检普及等因素，我国PC发病率逐年增加，年龄标化的总发病率已超过肾肿瘤和膀胱肿瘤，位居男性泌尿生殖系肿瘤第一位4。同时，国内数据显示转移性前列腺癌(mPC)在新发PC中的比例(51-54%)5,6高于欧美地区(7-8%)7。
近年来，对mHSPC的诊疗方案不断取得新进展，ADT是mPC治疗的基石。多项针对mHSPC的Ⅲ期临床研究证实，以ADT为基础的新型联合治疗方案能给患者带来显著的临床获益3,8,9。
既往，ARASENS试验表明达罗他胺三联疗法在治疗mHSPC患者方面具有显著的临床获益，该研究纳入超过200例中国患者，其研究结果为国内mHSPC治疗决策提供了重要的数据支持3。但真实世界环境中，有部分患者因为耐受性、安全性等因素不能接受多西他赛治疗，或是出于对化疗的“恐惧”等心理原因而不愿接受多西他赛治疗。对于这部分患者而言，只采用达罗他胺联合ADT的二联方案是否可行？
近期，达罗他胺联合ADT用于mHSPC的全球多中心随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验ARANOTE研究宣布达到主要终点放射影像学无进展生存期（rPFS）、取得阳性结果，达罗他胺联合ADT较单纯ADT显著提升了mHSPC 患者rPFS，且安全性与安慰剂相当。这为达罗他胺二联方案用于mHSPC更广泛人群的提供了循证证据。
达罗他胺真实世界数据耀眼，PSA不可测出率高达92%！
本研究从真实世界数据出发，对38例mHSPC患者的治疗效果进行了评估，结果表明达罗他胺联合ADT在这一患者群体中表现出良好的疗效和安全性，尤其是在快速、深度降低PSA方面，成绩亮眼。本研究中所有mHSPC患者用药3个月后100%达到PSA50缓解，97%的患者达到PSA90缓解。随访期间，本研究中PSA不可检出的缓解率持续增加，最终PSA不可测率高达92%。
众所周知，生存期是抗肿瘤药物疗效评价的“金标准”，但生存期数据的获取需要更大的样本量、更长的随访时间等。既往研究表明，内分泌治疗后PSA水平的下降程度与前列腺癌患者预后相关，PSA水平的显著下降通常预示着疾病进展的延缓和患者生存期的延长。SWOG 934610，CHAARTED11 研究均表明，治疗后7个月的PSA水平是否达到0.2ng/mL是前列腺癌患者生存获益的强预测指标，已写入2022 EAU指南12。
因此，92%的PSA不可测率意味着几乎所有mHSPC患者均可从达罗他胺的二联方案中获益。需要指出的是，本研究入组的38例患者均存在骨转移，6例患者存在可疑膀胱或直肠侵犯，预后不佳。即使面对基线情况如此之差的患者，达罗他胺联合ADT依然交出了满意答卷。
郑大一附院副主任医师
河南省抗癌协会泌尿肿瘤专委会委员、基层学组组长
主要擅长：泌尿系结石的微创手术（输尿管镜、软镜、经皮肾镜）；前列腺增生的微创治疗及女性尿失禁的诊治；腹腔镜肾上腺、肾脏、输尿管、肾积水手术等
前列腺癌精准穿刺、前列腺诊断和治疗等。
参与多项国家级科研项目
已SCI收录文章十余篇，其中以第一作者发表8篇。
疗效优异，多重优势助力达罗他胺实现“非凡”成就
新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）如雄激素生物合成抑制剂阿比特龙和新型ARi阿帕他胺、达罗他胺、恩扎卢胺等药物的问世及其在ADT联合治疗中探索的成功，使mHSPC领域全面迈进了ADT联合治疗时代。达罗他胺凭借多维度领先优势，成为ADT联合的“最佳搭档”。
首先，最大的生存获益成为临床用药选择的关键“风向标”。多项Meta分析均一致显示，目前达罗他胺治疗mHSPC的生存获益排名第一13-15，显著降低患者死亡风险；其次，三个“唯一”打造不可复制的ARi“首选”。达罗他胺是目前唯一一个在大型Ⅲ期RCT中确证了联合多西他赛治疗能够使全人群（无论肿瘤负荷高/低）显著生存获益的新型内分泌治疗药物，也是中国临床肿瘤学会（CSCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中唯一获得全人群三联治疗推荐的新型内分泌治疗药物，亦是国内首个且目前唯一获批mHSPC三联治疗适应证并纳入国家医保目录的新型ARi；最后，独特分子结构领跑同类ARi。达罗他胺与AR的亲和力高达其他新型ARi的8倍16，血脑屏障穿透率仅为同类ARi的1/1016，17，在3种新型ARi中的安全性相对最佳，药物相互作用最少、仅约为其他新型ARi的1/1018。因此，患者生活质量相对最高，更能满足兼顾疗效和安全性的临床需求。
达罗他胺的疗效已经过多项真实世界研究验证。除本研究外，既往北京大学肿瘤医院杜鹏教授及航天中心医院张保教授发表的研究数据表明19，真实世界中达罗他胺联合ADT治疗mHSPC3个月的PSA50和PSA90分别为93.5%、80.4%。虽然该研究的PFS及OS数据尚未成熟，但这组数据很好地揭示了达罗他胺联合ADT在快速、深度降低PSA方面的强劲效能。陈跃帅等人研究也表明达罗他胺联合ADT能有效降低mHSPC患者的PSA水平（PSA50=100%，PSA90=82%）20。9月ESMO期间，ARANOTE研究将正式公布研究数据，期待在RCT研究和真实世界研究双重优异结果的支持下，达罗他胺二联方案将在我国mHSPC群体中发挥更重要的作用。
前景无限，达罗他胺获益人群或将进一步扩大
值得一提的是，本研究中的mHSPC患者的PSA90缓解率和PSA不可测率高于ARASENS研究，可能与本研究中23例患者同时行手术治疗相关。SUGAR研究的初步数据显示达罗他胺可通过肿瘤降期和微转移灶消除，改善高危/局部进展性前列腺癌患者根治术后的预后21。
一项达罗他胺联合ADT新辅助治疗高危/极高危局部前列腺癌的疗效和安全性的Ⅱ期前瞻性、单臂、多中心临床研究就顺利入选今年的ASCO GU大会22，研究结果提示，对于局部进展的前列腺癌患者，接受达罗他胺联合 ADT进行 6 个月的新辅助治疗后进行根治性前列腺切除术（PR）是有效且安全的。
基于上述研究结果，达罗他胺联合ADT新辅助治疗在高危/局部进展性前列腺癌中的应用前景十分广阔。随着更多临床数据的积累，达罗他胺的治疗地位将得到进一步巩固。特别是对于那些希望通过手术达到治愈目的的患者来说，达罗他胺联合ADT新辅助治疗能够有效降低肿瘤负荷，提高手术成功率，改善患者预后。未来的研究可能会进一步探索达罗他胺在更广泛前列腺癌患者中的应用，包括早期和局晚期阶段的患者，以及与其他治疗方式的联合应用，以期为患者提供更多治疗选择。
结语
总之，达罗他胺联合ADT在mHSPC患者中表现出良好的治疗效果，对于控制PSA水平和延缓疾病进展具有积极意义。然而，未来仍须进行进一步的长期随访和更大样本的临床研究，以更全面地评估该治疗方案的长期效果和安全性。
审批号：MA-M_DAR-CN-0910-1
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