基于DESTINY-Lung02研究结果，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗已在美国、欧盟、日本上市，5.4mg/kg德曲妥珠单抗在既往经治HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出持久的应答和有临床意义的生存结果。
10月9日，国家药品监督管理局（NMPA）批准德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）上市，适用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，此次获批主要基于DESTINY-Lung02[1]和DESTINY-Lung05研究结果[2]。【肿瘤资讯】特邀上海市东方医院周彩存教授点评DESTINY-Lung系列结果及德曲妥珠单抗上市的临床意义。
专家介绍
上海市东方医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
需求未满，HER2突变晚期NSCLC治疗仍面临困境
自HER2靶点被发现以来，多项临床研究即开始探索HER2突变潜在致癌作用机制。既往研究已证实，HER2突变与晚期NSCLC预后差相关。因此，近20年来，其已成为晚期NSCLC的重要治疗靶点。研究者针对HER2靶点开展了关于小分子TKI、大分子单克隆抗体等药物的众多探索，但在肺癌治疗领域仍未取得重大突破。目前此类患者无有效的精准靶向疗法，HER2突变NSCLC的一线治疗选择主要参考驱动基因阴性NSCLC患者的治疗选择，然而临床疗效不尽人意。整体而言，HER2突变晚期NSCLC患者治疗选择有限，临床上仍面临巨大未被满足的需求。
突破困局，全球首个NSCLC治疗领域ADC药物德曲妥珠单抗获批
近年来，新型创新药物发展迅速，抗体偶联药物（ADC）成为抗肿瘤治疗领域的新生力量。基于DESTINY-Lung02研究初步结果，FDA于2022年8月批准德曲妥珠单抗用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗适应症，成为肺癌领域首个获批的ADC药物。DESTINY-Lung02研究最终分析结果显示，德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组在经治HER2突变晚期NSCLC患者中均显示出令人鼓舞的、具有临床意义的疗效。2023 ESMO ASIA大会上 DESTINY-Lung02 研究亚洲人群（日本、韩国和中国台湾地区）数据显示[3]，德曲妥珠单抗在亚洲人群中显示出与总人群一致的疗效和获益趋势，5.4mg/kg德曲妥珠单抗确认的ORR为50.8%，中位PFS为10.8个月，中位OS仍未达到。
简言之，德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组在经治HER2突变晚期NSCLC全球人群中均显示出优异疗效，且德曲妥珠单抗在亚裔人群中的优异疗效与全球人群一致。DESTINY-Lung02研究多次更新结果，均体现了德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC一致且可验证的疗效，也是基于这一研究结果， DESTINY-Lung05 研究进一步探索了针对中国人群的疗效。
DESTINY-Lung05研究为中国患者开启HER2精准治疗新篇章换
DESTINY-Lung05研究设计：
DESTINY-Lung05研究是一项在中国人群中开展的、开放标签、单臂、II期临床试验，旨在评估5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于至少一线治疗期间或疾病进展后中国HER2突变转移性NSCLC的有效性和安全性[2]。主要终点为经独立中心评估（ICR）确认的ORR；次要终点包括由INV确认的ORR、以及ICR和INV评估的中位DOR、DCR、PFS和安全性。
患者基线特征：
2023年9月23日数据分析截止时，中位随访时间为9.8个月，72例经中心评估确认为HER2突突的转移性NSCLC至少接受1剂德曲妥珠单抗（全分析人群）。基线特征显示，患者中位年龄为57岁，女性占比56.9%；经治患者占比100%，分别有58.3%、41.7%的患者既往接受过2线及以上、1线治疗，中位治疗线数为2；最常见的既往治疗方案有化疗、免疫治疗和抗血管生成药物；分别有93.1%、90.3%、68.1%、68.1%的患者既往接受过细胞毒化疗、含铂化疗、免疫治疗、抗血管生成药物治疗。
疗效分析：
疗效结果显示，由ICR和INV评估确认的ORR均为58.3%；经ICR评估，1.4%的患者达到CR，56.9%的患者达到PR，33.3%的患者达到疾病稳定（SD），ICR和INV评估的DCR分别为91.7%、93.1%。
ICR和INV评估的中位DOR分别为仍未达到9.0个月。下图为ICR评估的每位患者的缓解持续时间。
ICR评估的中位PFS仍未达到，12个月PFS率为55.1%。研究者评估的中位PFS为10.8个月，12个月PFS率为39.7%。
回顾既往研究探索结果，传统疗法包括化疗、免疫治疗等在HER2突变晚期NSCLC中的ORR约为10%-15%，中位PFS约3-5个月[4-6]；小分子TKI吡咯替尼在类患者中的ORR约为30%，中位PFS为6.9个月[7]，其他小分子HER2 TKI或EGFR TKI在这类患者中的ORR约不到10%。相比而言，德曲妥珠单抗不论在ORR和PFS方面均取得了重要进展和突破。
安全性分析：
德曲妥珠单抗的中位暴露时间为7.9个月，最常见（≥5%）药物相关≥3级不良事件（AE）为中性粒细胞减少症（26.4%）、血小板减少症（18.1%）和白细胞减少症（11.1%）和淋巴细胞减少症（6.9%）。药物相关AE导致停药患者为2.8%，较低的停药发生率有利于患者长期管理。独立中心评估的任意级别药物相关间质性肺病（ILD）发生率为9.7%，其中大部分为2级事件。
DESTINY-Lung05研究结果证实，德曲妥珠单抗在经治HER2突变晚期NSCLC中国患者中显示出有临床意义的、强效和持久的应答，且具有可管理的安全谱特征。
总结
DESTINY-Lung02及DESTINY-Lung05研究的强力验证，意味着德曲妥珠单抗将成为临床实践中HER2突变晚期NSCLC中国患者的新希望。另外，目前亦有诸多临床研究正在进一步探索德曲妥珠单抗在NSCLC领域的治疗潜能，例如在一线治疗中头对头对比免疫治疗的DESTINY-Lung04研究、评估在HER2过表达晚期NSCLC患者中疗效的DESTINY-Lung03研究以及评估其联合免疫共同治疗HER2突变及HER2表达晚期NSCLC的DS8201-A-U106研究等。期待未来德曲妥珠单抗在HER2变异晚期NSCLC治疗领域取得更多突破和临床研究证据。
[1] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543. 2024 ASCO.
[2]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
[3]Trastuzumab Deruxtecan in Asian Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2; ERBB2)-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Subgroup Analysis of DESTINY-Lung02. Abstrat 510MO 2023 ESMO ASIA
[4]Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014 Aug 23;384(9944):665-73. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60845-X. Epub 2014 Jun 2.
[5]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100395. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100395. Epub 2022 Feb 8. Erratum in: ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100482. PMID: 35149428; PMCID: PMC8844658.
[6]Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al.Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32517-X. Epub 2016 Dec 13. Erratum in: Lancet. 2017 Apr 8;389(10077):e5. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30904-2.
[7] Zhou C, Li X, Wang Q, et al.Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. 2020 Aug 20;38(24):2753-2761. doi: 10.1200/JCO.20.00297.
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