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MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度

2024年10月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，自体造血干细胞移植（ASCT）仍是适合移植（TE）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的标准治疗，但多数患者仍会复发。而诱导治疗的缓解深度是影响ASCT后患者预后的关键因素，诱导治疗缓解程度越深，ASCT后无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）越长，尤其是对于获得微小残留病灶（MRD）阴性的患者^[1]。蛋白酶体抑制剂（PI）联合免疫调节剂（IMiD）及地塞米松的三药联合方案已成为TE NDMM患者的推荐诱导治疗方案。新一代PI卡非佐米不可逆地与20S蛋白酶体的β2和β5亚基结合，并选择性地抑制其糜蛋白酶样活性，与IMiD联用可能具有更深度、更持久的抗骨髓瘤作用。因此，以卡非佐米为基础的联合方案（K-based方案）诱导治疗有望为TE NDMM患者带来深度且高质量缓解[获得非常好的部分缓解或更好（≥VGPR）]，以进一步提高ASCT后的疗效并延长患者生存期。

通过三药联合方案诱导治疗序贯ASCT使TE NDMM患者尽可能达到深度缓解

《中国多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植指南（2021年版）》中明确提出，移植前MM患者需行诱导治疗以尽快减轻肿瘤负荷，恢复脏器功能^[2]。目前，适合移植的NDMM患者的诱导方案以三药联合为主，经典的三药联合方案包括：硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTd）、硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCd）等^[3]。近期，挪威学者分析了2008年至2020年期间挪威所有接受一线诱导治疗和ASCT的MM患者,以评估VRd和VCd两个诱导方案的疗效^[4]。研究期间共1354例患者接受ASCT作为一线治疗，其中682例接受VCd诱导治疗，332例接受VRd诱导治疗，42例接受VTd诱导治疗。研究结果显示，ASCT后3个月，VRd组和VCd组的≥VGPR率分别为89%和76%（P<0.001）；两组的中位PFS分别为30.1个月和55.1个月（P<0.001；图1）；VCd组的中位OS为114.0个月，VRd组未达到中位OS（P<0.001；图2）。

图1. PFS

图2. OS

此外，DETERMINATION研究结果显示^[5]，在NDMM患者中，与未进行ASCT的患者相比，VRd诱导方案+进行ASCT的患者的中位PFS延长约21个月（P<0.0001）；并且与细胞遗传学标危患者相比，细胞遗传学高危患者接受ASCT后获益更多。

总之，上述研究数据为临床医生在制定适合移植的NDMM患者的治疗方案时提供了重要的参考依据，通过选择合适的三药联合方案诱导治疗并序贯ASCT，有望使患者尽可能达到深度缓解，从而改善患者的预后，延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。

K-based方案诱导治疗可进一步加深NDMM患者的缓解深度

那么，能否在经典三药联合方案诱导治疗的基础上进一步提升疗效呢？美国纽约西奈山医学院Joshua Richter等人开展了一项系统综述和荟萃分析（SRMA）^[6]，比较了卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）和VRd在NDMM患者一线诱导治疗中的疗效。该研究共收集1597例NDMM患者的数据，各有50%患者分别接受VRd和KRd方案治疗。研究结果显示，在总人群中，KRd方案与VRd方案在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总缓解率（ORR）方面没有显著差异，但KRd组的完全缓解/严格意义上的完全缓解（CR/sCR）率和MRD阴性率显著高于VRd组：KRd组的CR/sCR率提高了36%（OR 0.64；P=0.02），MRD阴性率提高了38%（OR 0.62；P=0.003）。这表明在一线诱导治疗中，KRd可能具有更好的缓解深度和更高的疾病控制率。进一步分析发现，在高危细胞遗传学异常的患者中，KRd诱导治疗与PFS的显著改善相关。

而非随机、多中心Ⅱ期GMMG-CONCEPT研究^[7]则在TE和不适合移植（TNE）的高危NDMM患者中，探索了Isatuximab联合KRD（Isa-KRd）四联疗法的疗效和安全性。在TE组中，在巩固治疗结束前CR/sCR率为72.8%，VGPR率为18.2%，ORR达94.9%。在TNE组中，CR/sCR率、VGPR率和ORR分别为57.7%、30.8%和88.5%。同时，缓解程度随着时间的推移而加深（图3A和3B）。

图3. 患者缓解情况

TE组和TNE组中位随访时间分别为44个月和33个月，中位PFS均未达到。TE患者的1年、2年和3年PFS率分别为86.4%、78.3%和68.9%，TNE患者为75.1%、62.6%和58.4%（图4A和4B）。TE组和TNE组分别随访44个月和35个月后，中位OS均未达到。TE患者的1年和2年OS率分别为92%和83.9%（图4C），TNE患者分别为83.5%和71.0%（图4D）。

图4. （A）TE 和（B）TNE患者的PFS；（C）TE和（D）TNE患者OS的Kaplan-Meier曲线图

在安全性方面，Isa-KRd四联方案治疗可耐受，不良反应可控，毒性特征与既往报道相似。GMMG-CONCEPT研究表明，在高危NDMM患者中，无论移植状态如何，Isa-KRd方案均可有效诱导高持续MRD阴性率。

总体而言，上述研究数据均证实了K-based方案可作为NDMM患者ASCT前诱导治疗的潜在选择，尤其是在高危细胞遗传学异常患者中。未来，更多的临床研究和长期随访数据将有助于进一步验证K-based方案在NDMM治疗中的地位，为临床决策提供更为全面和可靠的依据。

专家点评

战榕

血液内科教授、主任医师

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国抗癌学会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
中国医药教育协会血液学专业委员会骨髓瘤学组常委
中国女医师协会血液专业委员会委员
福建省肿瘤化疗质量控制中心委员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会
抗菌药物专家组专家

战榕教授：对于TE NDMM患者，新药诱导治疗序贯ASCT仍是目前的一线治疗选择，而含有PI剂和IMiD的三药联合方案是诱导治疗的首选方案^[8]。既往研究证明，一线诱导治疗后缓解深度与移植后预后显著相关。新药时代，MM患者诱导治疗缓解程度的大大加深使ASCT后总体预后显著改善^[9]。

IFM-2005-01研究事后分析表明，对于TE NDMM患者，诱导治疗后达到≥VGPR是改善PFS的主要预后因素^[10]。该研究对482例患者进行的单变量分析确定了几个对PFS有显著负面影响的预后因素，包括β2-微球蛋白水平>3 mg/L（P<0.0001）、伴有 t(4；14)和/或del17p（P=0.03）、ISS Ⅱ期和Ⅲ期（P<0.0001）、诱导治疗后疗效为<VGPR（P<0.0001）以及包括ASCT在内的最佳治疗反应<VGPR（P=0.009）。其中诱导治疗后和ASCT后疗效<VGPR是主要的预后因素（P<0.0001），但诱导治疗后观察到的相对风险更大。当患者在诱导治疗后达到VGPR时，中位PFS为41.2个月，而在仅接受大剂量治疗和ASCT后达到VGPR的患者的中位PFS为31.1个月（P=0.01）。如果将VAD与硼替佐米-地塞米松的比较结果按<VGPR或未达到VGPR进行细分，则Kaplan-Meier分析估计结果显示了这一反应水平对PFS的显著影响（P<0.001）。这清楚地表明，诱导治疗后达到或优于VGPR是PFS改善的预后指标。

综上所述，ASCT前获得的深度缓解（如≥VGPR）对NDMM患者ASCT后的生存有显著的积极影响。因此，为了提高NDMM患者的生存期，应在ASCT前尽可能地诱导更深层次的缓解。同时，患者的整体健康状况和疾病的具体特征也是影响ASCT后生存的重要因素。

往期回顾：

【1】MM患者更优预后，更长生存，始于MRD的优化评估

【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享

【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS

【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR

【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR

参考文献

[1] GuJ, LiuJ, ChenM, et al. Longitudinal Flow Cytometry Identified "Minimal Residual Disease"（MRD）Evolution Patterns for Predicting the Prognosis of Patients with Transplant-Eligible Multiple Myeloma[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2018, 24（12）:2568-2574. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.07.040.
[2] 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组, 中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会. 中国多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植指南（2021年版） [J] . 中华血液学杂志, 2021, 42(5) : 353-357. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.
[3] 中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）[J].中华内科杂志, 2020, 59（5）:341-346. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20200304-00179.
[4] Nørgaard, J.N., Moore, K.L.F., Slørdahl, T.S. et al. VRD versus VCD as induction therapy before autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a nationwide population-based study. Blood Cancer J. 14, 60 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01047-1
[5] 2022 EHA Late-Breaking Abstracts LB2366.
[6] Costa, B.A., Costa, T.A., Pak, K., Patel, A., Felix, N., Mouhieddine, T.H. and Richter, J. (2024), Comparative efficacy of carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) in newly-diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.27314.
[7] Leypoldt LB, et al. Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for the Treatment of High-Risk Newly Diagnosed Multiple Myeloma.J Clin Oncol . 2023 Sep 27;JCO2301696. doi: 10.1200/JCO.23.01696.
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