布格替尼联合LCT为ALK+NSCLC患者带来3年PFS率66%
对于不可切除ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，如在长期系统治疗中未能达到完全缓解（CR），通常很大可能会出现药物耐药性，从而导致肿瘤残留或进展。有数据显示，约90%的肿瘤患者死亡原因是耐药以及耐药引起的治疗失败1。在此情况下，转化治疗通过系统治疗或局部治疗等方法达到肿瘤降级降期的效果后进行手术切除，可能为这些患者提供生存获益2。
ALK TKI联合LCT能否为ALK+NSCLC患者带来生存获益？
转化治疗从治疗策略上分为局部治疗和系统治疗等，其中通过局部巩固治疗（LCT，如放疗或手术）手段消除寡残留病灶，有助于延缓耐药出现，并提高患者的治疗疗效3。
已有多项研究证实，与单用系统治疗相比，LCT可为寡转移性NSCLC患者带来显著生存获益4。例如在EGFR突变合并骨寡转移的肺腺癌患者中，与单用EGFR-TKI治疗相比，联合LCT与OS和PFS显著延长相关5，提示LCT联合EGFR TKI进一步延长患者生存。
对于ALK+NSCLC患者来说，约95% ALK TKI初始应答患者表现出不完全缓解，导致残留病灶进而导致获得性耐药6。LCT可减少或消除残留病灶，帮助延缓耐药性的发生，改善临床疗效。那么，ALK TKI联合LCT能否进一步提高ALK TKI的疗效，使患者更大化获益？BRIGHTSTAR研究给出了一个参考答案。
深度缓解是ALK+NSCLC晚期或转移性患者局部治疗的基础？
BRIGHTSTAR研究6是首个*ALK肺癌领域中聚焦ALK TKI联合放疗方案的临床试验，旨在评估布格替尼诱导后序贯LCT的安全性和有效性。在介绍研究结果之前，我们先来聊聊LCT等转化治疗的基础——经过多学科系统治疗后肿瘤体积缩小、或数目减少、或转移灶消失。而布格替尼在既往研究中已经展示出无论是否伴有脑转移均具有强效缩瘤能力。
ALTA-1L研究7中，布格替尼组24%患者达到CR，56%患者达到深度缓解，肿瘤缩小达到76%～100%。尤为值得关注的是布格替尼达到深度缓解的这部分患者mPFS 长达44.1个月，4年OS率达81%。
2024年一项韩国真实世界研究8显示，布格替尼一线治疗伴可测量脑转移患者亚组颅内客观缓解率（ORR）为100%，颅内完全缓解率（IC-CR）达到60%。
一项网络Meta9进一步验证了布格替尼在伴脑转移患者的缩瘤能力，在脑转移人群中布格替尼组ORR的累积排序曲线下面积（SUCRA）为0.824，其次是洛拉替尼（0.792）、阿来替尼（0.699）、克唑替尼（0.479）、塞瑞替尼（0.161）和化疗（0.045）。
由此可见，布格替尼为高比例ALK阳性NSCLC晚期或转移性患者带来了深度缓解。这种深度缩瘤作用能否为患者带来了LCT机会？为了回答这一问题，布格替尼诱导后序贯LCT的BRIGHTSTAR研究应运而生。
BRIGHTSTAR研究——深度缓解创造94%的LCT机会，3年PFS提升19%
BRIGHTSTAR研究6共纳入34例TKI初治、寡转移/多发转移性ALK阳性NSCLC患者，中位年龄为55岁（33~73岁），女性占59%。基线评估时，大多数患者（82%，n=28）有多个转移性病灶（>3个部位），41%患者（n=14）存在脑转移，可以看出纳入的患者肿瘤负荷较高。
患者接受布格替尼诱导治疗8周后，进行放射治疗和/或手术的LCT治疗，对基线时和布格替尼诱导治疗后患者进行影像学评估，通过总体3D肿瘤体积评估肿瘤负荷。此外，研究回顾性对比了III期ALTA-1L研究数据。
布格替尼诱导治疗8周后，疾病控制率为100%，客观缓解率为79% (95%CI:62-91, n=27)，再次证明了布格替尼的缩瘤效果（表1）6。
经布格替尼诱导治疗后94%（32/34）患者可接受LCT，其中62%的患者接受了完全的局部巩固治疗。LCT方式包括放疗（n=27）、手术（n=3）和手术+放疗（n=2）（表2）。在5例接受手术的患者术后标本分析显示：2例患者达到完全病理缓解，1例患者原发病灶达到完全病理缓解6。
4例（12%）患者出现≥3级LCT相关不良事件（LRAE），包括4级支气管肺出血（n=1）、3级肺炎（n=1）、3级贫血（n=1）、3级恶心（n=1）、3级呕吐（n=1）和3级食管炎（n=1）。证明了该治疗方案总体安全性良好，尤其是在接受胸部放疗的29名患者中，仅1名出现了3级肺炎6。
布格替尼联合LCT治疗的1年、2年和3年PFS率分别为94%、80%和66%。相比之下，ALTA-1L研究中接受布格替尼治疗12周内未进展亚组患者的1年、2年和3年PFS率分别为76%、56%和47%（图2）6。由此可见，与单独使用布格替尼相比，布格替尼联合LCT进一步延长患者生存，改善临床结局。
单变量Cox模型分析显示，基线和诱导治疗后较低的疾病负荷与较好的PFS相关(HR=1.006，p=0.007)。与未完成LCT相比，完全LCT（即所有病灶均进行 LCT）与较好的PFS相关（HR=0.1，P=0.006）（图3）6。
BRIGHTSTAR试验显示，布格替尼诱导治疗后肿瘤体积缩小以及所有病灶均进行LCT与更好PFS相关，无论基线寡转移或多发转移均能从布格替尼诱导后序贯LCT治疗中获益6。
小结
BRIGHTSTAR研究展示了布格替尼诱导治疗后促使大部分患者达到深度缓解，为后续进行LCT创造了条件。研究表明，无论是基线寡转移还是多发转移的患者，布格替尼序贯LCT患者提升患者获益，延缓耐药，降低疾病负荷，改善临床结局。这一发现不仅证明了布格替尼的缩瘤能力，也揭示了ALK TKI序贯LCT治疗在临床实践中的巨大潜力，为患者提供了新的治疗策略和更大化获益。
*截止至2024年9月12日
1. Wang X, et al. Drug resistance and combating drug resistance in cancer. Cancer Drug Resist. 2019;2(2):141-160.
2. Yan HJ, et al. Salvage surgery and conversion surgery for patients with non-small cell lung cancer: A narrative review. Int J Surg. 2024 Jul 11.
3. Gandhi SJ, et al. Phase II Randomized Study of Osimertinib (OSI) With or Without Local Consolidative Therapy (LCT) for Metastatic EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Analysis of Adverse Events (AEs). European Lung Cancer Congress 2023，Abstract 2O.
4. Chen Y et al. Local consolidative therapy for synchronous oligometastatic non-small cell lung cancer treated with first-line pembrolizumab: A retrospective observational study. Thorac Cancer.2022 Mar;13(5):732-741.
5. Hu F,et al. Additional local consolidative therapy has survival benefit over EGFR tyrosine kinase inhibitors alone in bone oligometastatic lung adenocarcinoma patients. Lung Cancer. 2019 Sep;135:138-144.
6. Elamin Y, et al. BRIGHTSTAR Local Consolidative Therapy with Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naive ALK-Rearranged Metastatic NSCLC, 2023 WCLC. OA22.04
7. Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
8. J eon Y, et al. First-Line Alectinib vs. Brigatinib in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement: Real-World Data Cancer Res Treat. 2024 Jan;56（1）:61-69.
9. Zhao, B. HanY. , Wang, Y. , et al. 2021. A Bayesian network meta-analysis regarding the comparative efficacy of therapeutics for ALK-positive， brain metastatic non-small cell lung cancer. Pharmacological research, 174, p.105931.
审批编号：VV-MEDMAT-109459
审批日期：2024年9月
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