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小细胞肺癌协作组暨陕西省小肺免疫治疗高峰论坛—— 回顾免疫治疗，优化耐药策略

10月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年5月14日，小细胞肺癌协作组暨山东省小肺免疫治疗高峰论坛在邹城孟苑酒店盛大开幕。大会邀请到国内十多位知名小细胞肺癌领域的专家学者，大家齐聚一堂，探讨小细胞肺癌和非小细胞肺癌的免疫治疗进展，共同促进我国肺癌诊疗水平的提升。

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上午8点，会议正式开始。邹城市人民医院王芳教授做领导致辞后，邹城市人民医院张延可教授和济宁医学院附属医院叶书成教授共同进行了开场致辞。随后，山东第一医科大学第一附属医院的张建东教授进行了《小细胞肺癌免疫治疗研究进展》的主题报告。

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之后，济宁市第一人民医院的李婕教授做了《晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗优选》的主题报告。EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (Tyrosine kinase inhibitor，TKI) 是 EGFR 突变阳性 NSCLC 的标准治疗。自 2005 年至今，EGFR 突变型 NSCLC 靶向治疗进展显著。有多种EGFR-TKI在中国陆续上市，包括一代 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼），二代 EGFR-TKI（阿法替尼和达克替尼），三代 EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼等）。由此，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗实现了从传统治疗到靶向治疗的飞跃。根据NCCN临床实践指南、CSCO肺癌诊疗指南，NSCLC患者临床用EGFR-TKI一线治疗药物有2010年开始推荐的一代EGFR-TKI易瑞沙、厄洛替尼、埃克替尼，2016年开始推荐的二代EGFR-TKI阿法替尼、达可替尼，以及2018年推荐的三代EGFR-TKI奥希替尼等。

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无论一代EGFR-TKI，还是二代EGFR-TKI联合用药，虽然患者生活质量有所改善，但总生存（OS）并无获益。直到第三代EGFR-TKI出现，奥希替尼较一代EGFR-TKI，不但有显著的PFS获益，同时有OS显著获益。三代EGFR-TKI晚期一线研究显示，伏美替尼/阿美替尼目前均未观察到OS获益趋势；而奥希替尼是目前唯一一个OS有阳性结果的EGFR-TKI。同时，奥希替尼针对脑转移患者疗效切确，CNS mPFS显著获益。RCT与真实世界研究也双重验证：奥希替尼减少新发CNS病灶的出现。3年时仍在接受一线研究药物治疗患者比例为：奥希替尼组（28%）vs 对照组（9%）。奥希替尼一线治疗显著延长PFS，患者持续生存获益，获得更好的生活质量；具有良好的CNS疗效，同时降低患者CNS进展的风险。EGFR突变阳晚期NSCLC患者一线治疗使用奥希替尼获权威指南一致推荐；从疗效和安全性等角度综合考虑，奥希替尼是一线优选用药方案。

山东大学齐鲁医院肿瘤内科的李曙光教授在会上做了《2023年ASCO GI胆道肿瘤临床研究进展》的相关报告。李曙光教授回顾了在芝加哥召开的2023年美国临床肿瘤学会上的多个报告内容，包括多项肝胆胰恶性肿瘤领域的重磅研究。其中涵盖晚期系统治疗、局部联合系统治疗和围手术期治疗等。李教授回顾了“LBA 490 SWOG 1815：新诊断的晚期胆道癌患者中比较吉西他滨、顺铂联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨联合顺铂的III期随机试验”，“在晚期胆道癌患者中评估贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和吉西他滨/顺铂的随机、双盲、安慰剂对照II期研究：IMbrave151”，“度伐利尤单抗或安慰剂联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌TOPAZ-1研究中实现长期生存的患者特征”，“TOPAZ-1中接受度伐利尤单抗或安慰剂联合吉西他滨和顺铂治疗的晚期胆道癌患者使用抗生素的结局”等内容。这些重要的结果将改变临床实践，推动肝胆胰恶性肿瘤领域的发展。

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随后，泰安市中心医院的魏林教授在会上发表了《从EGFR-TKI耐药看MET扩增治疗策略》的主题演讲。

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魏教授介绍道，EGFR-TKI可明显改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的预后。而EGFRm+ NSCLC 在靶向治疗10-19个月后终会出现耐药。EGFR TKI的获得性耐药一般包括两种机制：EGFR信号通路依赖和非依赖机制。MET突变，尤其是MET扩增是EGFR TKI获得性耐药常见的EGFR非依赖机制之一。鉴于MET在正常细胞功能中的关键作用，MET突变通常被认为是肺癌进展的主要驱动因素之一。临床前研究显示，肿瘤中同时存在EGFR突变和MET扩增/过表达会降低EGFR TKI的敏感性，这对临床治疗提出了挑战。FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗后ctDNA检测MET扩增比例为15%；AURA3研究显示，奥希替尼二线治疗后ctDNA检测MET扩增为19%。EGFR和MET通路的双靶抑制可能带来协同治疗获益。化疗仍然是目前泰瑞沙一线治疗、二线治疗耐药后的主要治疗手段。沃利替尼联合奥希替尼双靶治疗EGFR-TKI耐药T790M-患者ORR 65%，mPFS 9.0个月；沃利替尼联合奥希替尼双靶治疗EGFR-TKI耐药T790M+患者ORR 67%，mPFS 11.0个月。MET抑制剂联合奥希替尼可在奥希替尼耐药后延长患者无疾病进展时间，且安全可耐受。

总之，MET扩增是EGFR-TKI药物的主要获得性耐药机制之一。MET 扩增通过MET通路与表皮生长因子受体超家族成员间的广泛相互作用，引起不依赖EGFR的下游通路激活促进耐药。对于MET扩增患者的治疗，以EGFR-TKI联合MET抑制剂的方式显示较有前景。

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