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解析放射免疫疗法的临床应用，131I-Apamistamab引导的异基因移植能否改善R/R AML患者的预后？

09月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

老年复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者由于体能状况差、并发症多，传统治疗效果有限，预后极差。近年来，针对该人群的治疗需求，放射免疫疗法等新兴治疗策略逐渐受到关注。近期发表的III期SIERRA试验比较了抗CD45放射性偶联物¹³¹I-apamistamab作为预处理方案联合异基因造血干细胞移植（alloHCT）与常规治疗的疗效和安全性。结果显示，¹³¹I-apamistamab显著提高了患者的持久完全缓解率（dCR），且耐受性良好。该研究为老年R/R AML患者的治疗提供了新的思路，但同时也存在一些需要深入探讨的问题。本文将对老年R/R AML的治疗现状、SIERRA试验的结果及其意义进行综合评述。

现状与挑战：老年R/R AML患者的治疗困境与现状

AML是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，老年患者的发病率显著增加。由于老年患者常伴有多种合并症、器官功能减退，以及对化疗耐受性差，其预后显著差于年轻患者^[1]。传统的强化化疗在老年R/R AML患者中的有效性有限，且治疗相关的毒性反应严重，导致许多患者无法完成治疗^[2]。alloHCT被认为是获得长期生存的潜在治疗手段，然而老年患者常因无法耐受常规的预处理方案而被排除在外^[3]。

为克服这些挑战，研究者们探索了各种减低强度的预处理方案和靶向治疗策略^{[4, 5]}。近年来，新型药物如FLT3抑制剂、IDH抑制剂以及BCL-2抑制剂等在老年AML患者中显示出一定疗效^[6]。然而，这些药物在R/R AML患者中的疗效仍不理想，且难以实现长期缓解。因此，亟需开发既能提高疗效又具有良好耐受性的创新治疗策略。

放射免疫疗法的兴起：¹³¹I-apamistamab的应用前景

放射免疫疗法结合了放射治疗和免疫治疗的优势，通过将放射性同位素与单克隆抗体偶联，特异性地靶向肿瘤细胞，从而在杀伤肿瘤的同时减少对正常组织的损伤^{[4, 5]}。CD45是一种在白血病细胞表面广泛高表达的抗原，成为放射免疫疗法的理想靶点^[7]。¹³¹I-apamistamab（Iomab-B）是一种放射性同位素¹³¹I标记的抗CD45单克隆抗体，可用于针对血液系统恶性肿瘤的治疗。

早期临床研究显示，¹³¹I-apamistamab作为预处理方案在难治性或高风险AML患者中具有一定的疗效和安全性^{[4, 5]}。然而，其在老年R/R AML患者群体中的疗效尚未得到大规模验证。

SIERRA试验：¹³¹I-apamistamab在老年R/R AML中的疗效评估

SIERRA试验是一项III期、多中心、随机对照临床试验，旨在评估¹³¹I-apamistamab预处理联合alloHCT在≥55岁R/R AML患者中的疗效和安全性^[8]。该试验共纳入153例患者，随机分为¹³¹I-apamistamab组（n=76）和常规治疗组（n=77），后者接受研究者选择的挽救性化疗。主要终点为持续完全缓解率（dCR），次要终点包括无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。

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主要研究结果：

显著提高dCR率：¹³¹I-apamistamab组的dCR率为17.1%，而常规治疗组为0%，差异具有统计学显著性（P<0.0001）。
延长EFS：¹³¹I-apamistamab组的EFS显著优于常规治疗组（风险比HR=0.23，95%CI：0.15-0.34）。
OS改善趋势：尽管主要分析中两组OS无显著差异（HR=0.99，P=0.96），但考虑到常规治疗组有57%的患者交叉进入了¹³¹I-apamistamab治疗，排除交叉患者后的分析显示¹³¹I-apamistamab组的OS有优于常规治疗组的趋势。
安全性良好：两组的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相似（59.7% vs 59.2%），未出现新的安全性信号。

结果解读与评价：

SIERRA试验的结果表明，¹³¹I-apamistamab预处理方案在老年R/R AML患者中有效提高了dCR率，这是预后改善的重要指标。常规治疗组dCR率为0%，凸显了传统治疗在该人群中的局限性。然而，高比例的交叉治疗（即常规治疗组患者在未获得缓解时转入¹³¹I-apamistamab治疗）可能影响了对OS的评估。这种设计虽然符合伦理和患者利益，但在统计学上可能削弱两组OS差异的显著性。

此外，试验中少数族裔患者比例较低，人群多样性不足，可能影响结果的普适性。未来需要更多样化的患者参与，以验证结果在不同种族和地区的适用性。

编者按：¹³¹I-apamistamab的临床意义与未来方向

¹³¹I-apamistamab作为一种新型放射免疫疗法，在老年R/R AML患者中展现出显著的临床价值。SIERRA试验结果显示，使用¹³¹I-apamistamab引导的预处理方案，患者的dCR明显提高，且治疗耐受性良好。对于传统疗法效果有限且无法耐受高强度预处理的老年患者而言，这种放射免疫疗法为他们提供了一种新的治疗选择，可能有效改善预后并延长生存期。

然而，应用¹³¹I-apamistamab仍存在一些挑战需要面对。首先，放射免疫疗法的复杂性和高昂的治疗成本可能限制其在临床上的广泛应用。因此，有必要对其成本效益进行深入评估，确保在提供最佳治疗效果的同时，使更多患者能够负担得起。此外，为了进一步提高疗效，未来的研究可以探索将¹³¹I-apamistamab与其他减低强度的预处理方案或新型药物相结合，例如联合使用靶向药物、免疫检查点抑制剂或表观遗传调节剂。这种综合治疗策略有望增强抗白血病效应。

尽管¹³¹I-apamistamab预处理方案在耐受性方面表现出色，但alloHCT本身仍可能带来诸如移植物抗宿主病（GVHD）等移植相关并发症。优化GVHD的预防和管理策略，降低移植相关的死亡率，对提高整体疗效至关重要。这需要临床医师在治疗过程中密切监测并及时干预相关并发症。

为了进一步拓展¹³¹I-apamistamab的应用前景，未来的研究应考虑评估其在其他血液系统恶性肿瘤中的疗效，例如急性淋巴细胞白血病（ALL）和骨髓增生异常综合征（MDS）。同时，优化患者选择标准也是关键一环。通过筛选生物标志物，识别出最可能从¹³¹I-apamistamab治疗中受益的患者群体，可以提高治疗的精准性和有效性。

此外，开展更大规模的国际多中心临床试验，有助于验证¹³¹I-apamistamab疗法的可靠性和普适性。这将有助于巩固其在全球范围内的临床地位，并推动其在不同种族和地区患者中的应用。通过持续的研究和临床实践，我们有望进一步提升老年R/R AML患者的治疗效果和生活质量。

参考文献

[1]         SEKERES M A, GUYATT G, ABEL G, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia in older adults [J]. Blood Adv, 2020, 4(15): 3528-49.
[2]         MEDEIROS B C, SATRAM-HOANG S, HURST D, et al. Big data analysis of treatment patterns and outcomes among elderly acute myeloid leukemia patients in the United States [J]. Ann Hematol, 2015, 94(7): 1127-38.
[3]         GYURKOCZA B, LAZARUS H M, GIRALT S. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with AML not achieving remission: potentially curative therapy [J]. Bone Marrow Transplant, 2017, 52(8): 1083-90.
[4]         VAN DER JAGT R H, BADGER C C, APPELBAUM F R, et al. Localization of radiolabeled antimyeloid antibodies in a human acute leukemia xenograft tumor model [J]. Cancer Res, 1992, 52(1): 89-94.
[5]         PAGEL J M, GOOLEY T A, RAJENDRAN J, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after conditioning with 131I-anti-CD45 antibody plus fludarabine and low-dose total body irradiation for elderly patients with advanced acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome [J]. Blood, 2009, 114(27): 5444-53.
[6]         DöHNER H, WEI A H, APPELBAUM F R, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN [J]. Blood, 2022, 140(12): 1345-77.
[7]         MATTHEWS D C, APPELBAUM F R, EARY J F, et al. Radiolabeled anti-CD45 monoclonal antibodies target lymphohematopoietic tissue in the macaque [J]. Blood, 1991, 78(7): 1864-74.
[8]         GYURKOCZA B, NATH R, SEROPIAN S, et al. Randomized Phase III SIERRA Trial of (131)I-Apamistamab Before Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Versus Conventional Care for Relapsed/Refractory AML [J]. J Clin Oncol, 2024: Jco2302018.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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