首页 > 文章详情

黄振倩教授：一文速览BTK抑制剂治疗CLL新进展

09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）包括基于免疫受体酪氨酸的激活元件（ITAMs）。BCR与其同源抗原接触后会发生构象变化，启动下游信号传导。抗原依赖性信号传导始于抗原与BCR的结合，引起聚集和构象变化，导致ITAMs磷酸化。而磷酸化为Syk创造了对接位点，后者进一步磷酸化并激活BLNK等适配蛋白。这一级联反应随着PLCγ2的激活而继续，从而产生第二信使IP3 和DAG，它们分别通过增加细胞内钙和激活 PKCβ来进一步传播信号。

BCR信号受多种蛋白的影响。BCAP和CD19等蛋白可增强BCR信号转导，而SHP-1、SHIP-1 和 PTEN等关键磷酸酶可使信号分子去磷酸化，从而减弱信号。这些信号传导机制之间的相互作用确保B细胞能够对抗原做出适当的反应。BCR信号通路的调控至关重要，以防止B细胞过度活化导致的肿瘤发生。一项综述探讨了慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的BCR信号通路作为治疗靶点的相关机制。【肿瘤资讯】将该综述的主要内容整理如下，并邀请广州医科大学附属第一医院黄振倩教授对研究的主要内容进行点评。

BCR信号通路可作为CLL的治疗靶点

在CLL中，体细胞超突变主要出现在生发中心，IGHV基因的多态性可用于CLL细胞分层。此外，突变型（M-CLL）和未突变型（U-CLL）的SHM状态具有预后价值，U-CLL表现为更具侵袭性的临床进程。M-CLL因高亲和力结合导致抗原表位限制，表现为恶性细胞扩增缓慢和疾病稳定。相反，U-CLL表现为识别多种自身抗原的低亲和力免疫球蛋白。

在信号分子异常表达方面，对于CLL，特别是U-CLL中异常表达，尽管BCR刺激后的磷酸化效率低，ZAP-70与调节蛋白c-Cbl的相互作用增强BCR信号能力。另外，Lyn、Syk和BTK等酪氨酸激酶表达上调或通过转录上调、翻译后修饰导致蛋白稳定性或膜定位增加。这些激酶在CLL中持续激活，导致调节途径的异常激活，包括PI3K、AKT和NF-κB，促进CLL细胞的生长和存活。

肿瘤微环境中的相互作用

CLL细胞与辅助细胞（包括T淋巴细胞、巨噬细胞和骨髓基质细胞）的交叉通信增强了细胞因子、趋化因子和其他可溶性因子的产生，促进细胞生长和增殖。趋化因子CCL3和CCL4的产生依赖于BCR刺激和与辅助细胞的接触，这些趋化因子在CLL患者的血浆中存在，浓度越高预后越差。抑制BCR信号可迅速使血浆趋化因子水平正常化，逆转向这些保护性小环境的迁移。

BTK抑制剂

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是调节BCR信号传导的重要部分，参与调控增殖、生存和分化等多个信号通路。BTK在BCR信号传导中的关键作用在于其突变引起的原发性免疫缺陷病，如X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。此外，BTK还参与多种受体信号通路，包括受体酪氨酸激酶、Toll样受体（TLRs）、趋化因子受体（如CXCR4）和肿瘤坏死因子（TNF）信号级联反应。

一代BTK抑制剂伊布替尼在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者中表现出显著效果。RESOSNATE试验显示其在R/R CLL患者中的中位无进展生存期（PFS）为44.1个月。在RESOSNATE 2研究中，一代BTK抑制剂前线治疗CLL患者的7年PFS率为59%。然而，伊布替尼的连续治疗存在毒性问题，包括心律失常、高血压和出血，可能导致治疗中断。

为减少毒性，新一代BTK抑制剂泽布替尼等药物应运而生。ELEVATE RR研究显示阿可替尼在高风险R/R CLL患者中的疗效不劣于伊布替尼，并且毒性更低，尤其是心房颤动和高血压发生率较低。泽布替尼在初治和R/R CLL患者中同样表现出疗效，Sequoia研究和ALPINE研究显示其在无17p缺失患者中的42个月PFS率分别为82.4%和79.4%。

BTK抑制剂通常需要长期治疗，而长期治疗可能会引发BTK抑制剂耐药。为克服耐药性，第三代非共价BTK抑制剂如pirtobrutinib等新药陆续问世，这些抑制剂无需与C481结合，因而在C481突变的CLL中仍具活性。

固定疗程治疗

目前，BTK抑制剂通常单独使用或与抗CD20抗体联合使用，直到疾病进展或不可接受的毒性。然而，多个研究表明，当BTK抑制剂与BCL2抑制剂维奈克拉联合使用时，固定疗程可能是可行的。CAPTIVATE和FLAIR研究显示，固定疗程或MRD指导的疗程在改善PFS和总体生存率（OS）方面具有潜力。
总结来说，BTK抑制剂在CLL治疗中发挥了重要作用，但其耐药性和毒性问题仍需进一步研究。未来的研究方向包括开发更高效低毒的新一代BTK抑制剂和探索固定疗程治疗策略。

专家点评

黄振倩

主任医师、硕士研究生导师、博士后合作导师

广州医科大学附属第一医院血液内科主任
主任医师硕士研究生导师博士后合作导师
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中初保粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会第三届主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员
广东医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会第三届常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
广东省精准医学应用学会抗感染分会常务委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省及广州市医疗事故鉴定专家
《广州医科大学学报》编委
《内科急危重症杂志》编委
《实用医学杂志》特约审稿专家

黄振倩教授：该综述详细探讨了BTK抑制剂在CLL中的临床应用及其未来发展方向。BTK参与调控多条信号通路，包括BCR、受体酪氨酸激酶、Toll样受体（TLRs）等。作为首个BTK抑制剂，伊布替尼在R/R CLL中显示出显著疗效，延长患者的PFS。然而，其持续治疗可能因毒性问题而受限。新一代BTK抑制剂的选择性更高，显示出更好的耐受性和较少的心脏毒性。在头对头试验中，泽布替尼在R/R CLL中显示更优的疗效和耐受性。

C481S突变是最常见的耐药机制，可能会导致药物与BTK结合能力降低。非共价BTK抑制剂针对C481突变仍有效，或可作为共价BTK抑制剂耐药后的治疗选择。在固定疗程与MRD指导的联合治疗方面，伊布替尼与维奈克拉联合治疗在多个试验中显示出临床益处，但毒性管理仍是挑战。

综述明确指出了BTK抑制剂在CLL治疗中的重要地位，同时也揭示了其耐药性及毒性管理的挑战。未来的研究方向包括开发更加选择性和耐受性好的新型BTK抑制剂，以及优化BTK抑制剂与其他药物的联合治疗方案。这些研究有望进一步提高CLL患者的治疗效果，延长PFS，并改善生活质量。

参考文献

Patton J T, Woyach J A. Targeting the B cell receptor signaling pathway in chronic lymphocytic leukemia[C]//Seminars in Hematology. WB Saunders, 2024, 61(2): 100-108.

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk

10月06日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

当BTK抑制剂与BCL2抑制剂维奈克拉联合使用时，固定疗程可能是可行的。

09月29日

赵学红

临汾市中心医院 | 肿瘤科

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是调节BCR信号传导的重要部分

09月29日

舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

BTK抑制剂在CLL治疗中发挥了重要作用，但其耐药性和毒性问题仍需进一步研究。