第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会近日在厦门火热召开。此次学术盛会汇聚了国内顶级学者专家，共同探讨恶性肿瘤的规范化诊疗及前沿进展。抗体偶联药物（ADC）是肺癌治疗领域的闪耀明星，TROP2 ADC引领者Dato-DXd在多个学术会议上公布非小细胞肺癌（NSCLC）领域多项重磅研究进展。【肿瘤资讯】在CSCO年会现场，特邀肺癌治疗领域权威专家刘基巍教授、董晓荣教授、宋勇教授，直击热点，解读ADC治疗新进展。
Dato-DXd完胜化疗，
有望成为经治非鳞状晚期NSCLC新选择
刘基巍教授：
目前非小细胞肺癌后线治疗存在巨大未满足需求。今年WCLC大会上，TROPION-Lung01研究公布最终总生存期（OS）结果。针对这部分人群，Dato-DXd对比多西他赛在非鳞状NSCLC中展现有一定意义的OS改善。请宋教授谈谈您的看法？后线治疗中除了我们关注的OS之外，您还关注了哪些临床研究终点？
宋勇教授：
目前，我们已进入NSCLC精准治疗的新时代，靶向/免疫疗法是晚期NSCLC的一线标准治疗方案，但获得性耐药仍是所有患者的宿命，化疗是主要的治疗选择。随着临床研究的不断发展，我们已有更多的新选择。需要强调的是，我们若能为一线治疗耐药后患者找到更优的治疗选择，患者的生存获益可能得到较大程度的改善。
TROPION-Lung01研究几乎纳入免疫、靶向治疗后的所有耐药人群。基线特征可见，约45%的患者既往接受过2线及以上治疗。TROPION-Lung01最终分析结果显示，在总人群中，Dato-DXd 组的中位OS达到12.9个月。在非鳞癌患者中，Dato-DXd组的中位OS达到近15个月，比多西他赛组延长2.3个月，死亡风险降低 16%（HR=0.84），这是一个完胜化疗的研究结果。我们关注疗效的同时也关注安全性，Dato-DXd对比多西他赛显示出良好的安全性，Dato-DXd组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅25%（ vs 多西他赛组41%）。
实际临床应用中，我们还关注临床研究的其他终点，例如无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）。PFS实际上不仅反映了生存数据，还一定程度上反映了患者的生活质量；患者疾病不进展时，生活质量是较好的。ORR可直观反映病灶的退缩，肿瘤缩小能点燃患者战胜疾病的信心，为患者带来新希望。在临床研究中，PFS的延长和ORR的提高，有可能转化成 OS获益。总体而言，我们不仅要关注OS，也要关注PFS、ORR等结果。
ADC药物首个有效生物标志物结果亮眼，
有望开辟ADC精准治疗新时代
刘基巍教授：
从TROPION-Lung01研究结果来看，非鳞癌亚组获益更明显。在中国人群中开展的TROPION-PanTumor02研究同样显示，Dato-DXd可使非鳞癌患者获益更大，Dato-DXd在总人群中的ORR达45%，中位PFS达7.4个月，非鳞癌患者的ORR达56.5%，中位PFS达9.6个月。两项研究均提示，不同组织学类型NSCLC的疗效有所差异；非鳞状NSCLC能从Dato-DXd获益更多。
精准化诊疗是临床医生一直以来追求的目标，今年学术会议上，研究者公布了多项Dato-DXd相关的生物标志物研究进展。比如TROP2表达组织化学评分（H-score）、定量连续评分（QCS）量化TROP2膜比率与Dato-DXd疗效的相关性研究，请董教授解读相关进展？
董晓荣教授：
关于TROP2 ADC生物标志物的探索，我们最早采用免疫组织化学（IHC）检测TROP2表达，并测定TROP2表达的IHC评分及其与疗效的相关性。最近的重磅进展有，今年ASCO大会上研究者公布的ICARUS-LUNG01探索性分析结果。研究发现，TROP2组织化学评分（H-score）＜100、100-200、≥200患者的中位PFS分别为2.0个月、6.1个月、3.5个月。数据表明，能从Dato-DXd单药中获益的患者TROP2表达范围广；我们也可以看出，Dato-DXd的疗效和TROP2表达的组织化学评分并不是简单的线性关系。
探索永不止步，今年WCLC全体大会上，研究者公布的一项重磅研究结果显示，QCS量化TROP2表达能有效预测Dato-DXd疗效。QCS是一种新型数字化病理学检测方法，可以量化肿瘤细胞表面的TROP2表达。QCS自动分析可对每个肿瘤细胞进行观察或区分，测量TROP2在细胞膜/细胞质中的表达，最终形成具体的膜比率（NMR）。“在≥75%肿瘤细胞中TROP2 NMR≤0.56”定义为TROP2 QCS-NMR阳性。“在＜75%的肿瘤细胞中TROP2 NMR≤0.56”定义为TROP2 QCS-NMR阴性。相比于病理学专家肉眼判读的传统方法，QCS对蛋白表达特征更加客观和全面。
图1 QCS新型病理学方法
研究结果显示，非鳞癌（QCS）人群中TROP2 QCS-NMR阳性患者比例为66%，而鳞癌（SQ）人群中TROP2 QCS-NMR阳性患者比例为44%，低于非鳞癌人群，这或许能够解释TROPION-Lung01研究中的Dato-DXd对不同组织学类型的疗效差异。在非鳞癌患者人群中，不伴AGA和伴AGA患者中TROP2 QCS-NMR阳性的患者比例分别为63%和76%。
图2 不同亚组患者中的TROP2 QCS-NMR阳性率
根据TROP2 QCS-NMR阳性分层的疗效结果显示，与TROP2 QCS-NMR阴性患者人群相比，TROP2 QCS-NMR阳性患者接受Dato-DXd治疗可获得更高的ORR和更长的PFS，分别为32.7%、6.9个月，而TROP2 QCS-NMR阴性接受Dato-DXd的ORR、中位PFS分别只有16.9%、2.9个月。TROP2 QCS-NMR是成为首个预测Dato-DXd疗效的有效生物标志物，期待未来有更多临床研究结果验证TROP2 QCS-NMR临床应用价值，从而指导临床实践用药。
ADC＋免疫初露锋芒，期待Dato-DXd未来
进军晚期NSCLC一线领域
刘基巍教授：TROP2 ADC 是一种新型治疗药物，其一线联合研究今年亦有众多数据公布，比如TROP2 ADC联合免疫治疗可将有效率提升至50%以上。请宋教授谈谈，您如何看待TROP2 ADC在一线治疗的前景？
宋勇教授：
一种好的治疗方案值得我们继续探索它从后线至前线的价值，这是患者和临床医生共同的追求。对于恶性肿瘤尤其是晚期肺癌的治疗，我们秉承着好药先用的原则，即有效的、安全的、能够为患者带来更多生存获益的药物，应该用至一线，因此需要探索其在一线治疗中的价值，ADC药物也不例外。TROP2 ADC在二/三线治疗领域取得了不俗的成绩之后，后续还要进军一线领域。今年学术会议上公布的多项研究已初步显示出ADC联合免疫的疗效。例如，今年ASCO大会更新的TROPION-Lung 02研究结果显示，Dato-DXd+帕博利珠单抗一线治疗晚期NSCLC的ORR超过50%，DCR近90%，中位PFS超过11个月，这是非常优异的数据，OS结果还未成熟，我们预计该研究能取得不错的结果，非常期待Dato-DXd联合策略能为患者带来更长的生存。
以上所述为早期研究结果，新型药物真正意义上用于临床实践，还需要III期随机对照研究提供高级别循证依据。我们相信，Dato-DXd将会成为晚期NSCLC的一线治疗选择。
NeoCOAST-2研究惊艳亮相
WCLC全体大会，ADC开辟围术期治疗新航向
刘基巍教授：TROP2 ADC的发展和应用不仅在局限在后线、一线领域，在早期可切除NSCLC围术期也有新的进展。今年WCLC大会的NeoCOAST-2研究结果尤为亮眼，研究者前瞻性的探索Dato-DXd联合免疫治疗在NSCLC围术期的治疗价值。请董教授解读TROP2 ADC在早期领域的进展？
董晓荣教授：
NeoCOAST-2研究入选了今年WCLC全体大会环节，该研究评估了新辅助度伐利尤单抗联合Dato-DXd等多种新型抗肿瘤药物与化疗用于可手术NSCLC的疗效和安全性，是首个验证ADC新辅助疗法用于可手术NSCLC疗效的II期临床研究。
图3 NeoCOAST-2研究设计
总体上该研究的疗效和安全性结果令人鼓舞。结果显示，在度伐利尤单抗＋Dato-DXd组中，完成手术且可评估患者的R0切除率为89.7%，完全病理缓解（pCR）率为34.1%，主要病理学缓解（MPR）率为65.9%。相比以往免疫新辅助疗法——约25%的pCR率和约33%的MPR率，ADC药物联合免疫能带来更明显的疗效提升。安全性方面，术前新辅助治疗阶段≥3级TRAE发生率为18.5%，安全性良好。相信未来更深入的研究和探索，将进一步明确ADC联合疗法在NSCLC围术期的应用价值。
图4 疗效分析
图5 安全性分析
总结
刘基巍教授：近年来，ADC药物已成为抗肿瘤治疗领域的闪耀新星，其中引领者Dato-DXd凭借TROPION-Lung01等系列临床研究结果，在NSCLC领域占据了高地，为广大NSCLC患者带来了更多希望；但Dato-DXd在肺癌领域的探索未曾止步，研究者正在向着更广泛人群适应证、解决更多临床问题的方向迈进。引人瞩目的是，Dato-DXd联合免疫用于NSCLC围术期的研究成果，有望为未来临床实践提供新的选择。我们相信，随着更多研究结果的出炉，Dato-DXd在肺癌领域的治疗价值将得到进一步明确和验证。期待更多的临床试验结果，最终造福更广泛的患者群体。
大连医科大学附属第一医院
肿瘤学教研室主任，肿瘤学科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-肿瘤心脏病学专家委员会 主任委员
CSCO-小细胞肺癌专家委员会 副主任委员
CSCO-黑色素瘤专家委员会 副主任委员
CSCO-尿路上皮肿瘤专家委员会 副主任委员
CSCO-胆道肿瘤专家委员会 副主任委员
国家癌症中心黑色素瘤质控委员会 副主任委员
国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会 专家
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会 委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会 委员
辽宁省抗癌协会常务理事、化疗专业委会副主任委员
大连医学会肿瘤专科分会 前任主任委员、大连肿瘤学会会长
南京大学医学院金陵医院呼吸与危重症医学科
中国药科大学南京天印山医院胸部肿瘤中心
南京大学呼吸病学研究所所长
中华医学会呼吸病分会委员
江苏省医学会呼吸病分会主任委员
江苏省医师协会呼吸分会候任会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
《Translational Lung Cancer Research》杂志主编、《中华医学杂志》编委
华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室 副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科 主任
中国临床肿瘤学会 理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员
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