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王坤教授：瑞波西利获FDA批准辅助适应症，为更广泛的II-III期HR+/HER2-乳腺癌带来治愈希望

09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当地时间2024年9月17日，凭借NATALEE研究成果，瑞波西利囊括早期乳腺癌适应症，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准与芳香化酶抑制剂（AI）联合用于HR+/HER2-II期和III期高复发风险早期乳腺癌患者的辅助治疗，包括部分淋巴结阴性（N0）的患者。该适应症的获批能为更广泛的II-III期早期乳腺癌患者（包括N0伴高危因素和全部淋巴结阳性患者）降低复发风险，提高治愈可能性，使得符合CDK4/6抑制剂辅助治疗的人群几乎翻倍。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院王坤教授深入解读NATALEE研究成果并剖析瑞波西利的研究历程。

王坤

教授

广东省人民医院肿瘤医院副院长
博士研究生导师
CSCO和CBCS乳腺癌专委会常委
2019年国之名医获得者
2021年NeoCART研究入选美国NCCN乳腺癌指南
2023年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者

HR+/HER2− eBC存在未被满足的临床需求，亟待探索新方案进一步降低复发风险

根据2022年GLOBOCAN数据，中国超90%的乳腺癌患者为早期，其中II期和III期患者分别占所有乳腺癌的50.7%和16.9%¹。早期乳腺癌预后良好，但在内分泌辅助治疗后，HR+/HER2-早期乳腺癌患者仍面临较高的复发风险。数据表明，II期HR+/HER2-乳腺癌患者10年远处复发风险为14%-24%，III期患者10年远处复发风险为30%-41%²。一项真实世界报道的II期和III期患者的5年复发率分别为22%和40%；10年复发率分别为40%和63%³。这些数据共同表明，HR+/HER2-早期乳腺癌存在较高的短期和长期疾病复发风险，且II期患者占比更多，面临更大的未尽之需。

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗领域进行了积极探索，尽管阿贝西利的III期monarch E研究⁴取得了阳性结果，但该研究仅纳入了部分淋巴结阳性、高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，排除了多数II期患者和III期N0患者。而根据一项真实世界研究表明，这类符合monarch E研究标准的患者可能仅仅约占总体早期乳腺癌人群的10%⁵。这意味着阿贝西利+内分泌辅助强化治疗方案只能为真实世界中一部分HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来治疗获益，更广泛的具有高复发风险的II-III期乳腺癌患者的辅助强化治疗方案仍待探索。

NATALEE研究突破不断，书写HR+/HER2− II-III期eBC辅助强化治疗新篇章

NATALEE研究⁶为一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，共纳入5101例II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，1:1随机接受瑞波西利联合内分泌治疗或单独内分泌治疗。瑞波西利的治疗剂量从晚期的600mg调整至400mg，这可能是考虑到不同于晚期乳腺癌以解救治疗为目的，相对更高剂量起效迅速，可以更快降低肿瘤负荷；早期辅助治疗旨在预防复发且肿瘤负荷更轻，加上治疗导致的不良反应容易影响患者治疗依从性，因此在保证疗效的基础上通过减少用药剂量，能够改善患者的耐受性和依从性⁷。

NATALEE研究中瑞波西利+内分泌治疗的持续时间为3年，有别于其他CDK4/6抑制剂的1年或2年。早期乳腺癌的复发被认为是由多种机制驱动的，包括复制循环肿瘤细胞和唤醒以前休眠的微转移疾病^8,9。瑞波西利除了诱导细胞周期停滞，还表现出诱导衰老(不可逆的细胞周期停滞)以及免疫调节能力^10,11。3年的治疗时长可以最大限度地将循环肿瘤细胞或休眠微转移疾病靶向暴露于瑞波西利，从而即使在停止瑞波西利治疗后也有预防复发的潜力。这在一定程度上解释了瑞波西利+内分泌辅助强化治疗能有效降低HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险（包括长期复发）的原因所在。

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图1. NATALEE研究设计

全人群一致获益趋势，充分验证瑞波西利+ET辅助强化治疗价值

NATALEE研究成果曾多次亮相国际肿瘤大会，并正式发表于《新英格兰医学杂志》。2023年ASCO大会首次公布该研究关键性主要终点数据¹²，瑞波西利+内分泌治疗相比对照组能显著降低总人群的复发风险达25.2%（HR=0.748），无侵袭性复发生存（iDFS）绝对获益为3.3％（90.4% vs 87.1%）。2023年ESMO大会进一步报告了NATALEE研究预设关键亚组的3年iDFS率¹³，结果显示各亚组均表现出与总人群一致的iDFS获益趋势。2023年SABCS大会公布了继续随访5.6个月后iDFS事件数达到500例时进行的方案规定的最终分析结果¹⁴，中位随访33.3个月，总人群的iDFS率仍旧显著改善（90.7%vs 87.6%，HR=0.749，p<0.0006）。2024年ASCO大会进一步针对N0亚组进行了详细的数据分析¹⁵，瑞波西利+内分泌治疗组的3年iDFS率（93.2 vs 90.6%）、3年DDFS率（94.3% vs 91.5%）、3年DRFS率（96.3% vs 92.5%）均得到显著改善。

前不久刚结束的2024年ESMO大会公布了NATALEE研究最新4年随访结果¹⁶，瑞波西利+内分泌治疗相比对照组的治疗获益得到了延续且进一步增加，iDFS绝对获益从3年的3.1%增加至4年的4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001）。在II期/III期（93.9% vs 89.6%/84.3% vs 78.4%）、N0/N1-3（92.1% vs 87.0%/88.0% vs 83.0%）等亚组患者中，同样观察到与总人群一致的获益趋势。该研究结果再次验证了瑞波西利+内分泌辅助强化治疗能显著降低HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险，同时也进一步表明瑞波西利治疗获益并非由任何特定亚组驱动，其获益人群具有广泛性。

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图2. NATALEE研究中总人群4年iDFS绝对获益（4.9%）

从临床实际出发，广泛纳入II-III期具有高复发风险人群

既往研究表明，所有淋巴结阳性患者均存在复发风险，并且N0患者的早期和远期复发风险亦不容忽视。NATALEE研究⁶区别于monarch E研究从临床实际出发，广泛纳入存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者（如图3），其中N0患者占比28%；IIA期和IIB期患者各占比约20%。而monarch E研究⁴中，IIA期和IIB期患者分别占比约12%、14%，研究未纳入N0患者，N1必须符合G3或Ki-67≥20%才允许入组（如图3）。

从纳入人群特点上看，NATALEE研究包括了monarch E研究中的所有入组人群，不仅额外纳入了N0伴高危因素患者，而且针对N1患者无需限制条件，几乎覆盖所有的IIA到IIIC期HR+/HER2-乳腺癌患者。此外，II期患者占比相对较多，更加贴合中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者分布。

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图3. NATALEE研究与monarchE研究入组人群对比

3年辅助方案安全性良好，未报告新不良事件

在安全性方面，从4年随访结果来看¹⁶，中位随访时间延长11个月后，所有患者均已停止瑞波西利用药，其中62.8%的患者完成了3年瑞波西利辅助治疗，未见新的安全性信号，总体不良反应与之前报告结果基本一致。其中，既往瑞波西利因不良反应（AE）导致的停药率为19.5%¹⁴，而此次报告的因AE导致的停药率仅增加了0.5%，最常见的引起停药的AE为不伴有胆红素升高的肝酶升高。针对这部分患者，临床实践中可通过毒副反应的预处理及管控，进一步有效降低发生率和严重程度。

从晚期到早期，瑞波西利均表现亮眼

CDK4在乳腺癌进展中起着至关重要的作用，瑞波西利作为一种高选择性的CDK4/6抑制剂，其对CDK4的选择性是CDK6的4-8倍，激酶选择性更强，酶谱更单纯，可实现较高的靶向CDK4抑制时间¹⁷。基于优秀的研究数据，瑞波西利相关研究成果多次获得国际认可，曾5次荣登权威期刊《新英格兰医学杂志》。其卓越疗效率先在HR+/HER2-晚期乳腺癌中得到验证，作为唯一一个在3项III期临床研究中都取得显著OS获益的CDK4/6抑制剂，瑞波西利+内分泌治疗已成为国内外权威指南共同推荐的标准一线治疗选择。RIGHT Choice研究¹⁸是CDK4/6抑制剂首个针对侵袭性HR+/HER2-转移性乳腺癌，头对头比较CDK4/6抑制剂联合内分泌与双药化疗之间疗效和安全性的随机II期临床研究，充分验证了瑞波西利+内分泌治疗在这类患者中的治疗获益，或进一步拓展其在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的适用人群范围。如今，凭借NATALEE研究的优异成果，瑞波西利成功获得FDA批准其用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的适应症，其获益人群边界拓展得到进一步拓展，从而惠及更多患者。

总结

总之，瑞波西利从HR+/HER2-晚期到早期乳腺癌广泛布局，不断带来新的治疗突破，为HR+/HER2-乳腺癌治疗领域提供了一款极具优势的CDK4/6抑制剂治疗选择。其中在早期乳腺癌阶段，NATALEE研究从临床实际出发，纳入更广泛的具有高复发风险的II/III期患者，并且有力验证了瑞波西利+内分泌辅助强化治疗的显著获益，相关适应症已经获得FDA批准，或将进一步改变HR+/HER2-早期乳腺癌治疗格局。未来期待其辅助治疗适应症早日在中国获批，为更多患者带来福音。

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