2024年9月13日至9月17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在西班牙巴塞罗那盛大举行，来自全球的上万名专家齐聚一堂，深入探讨、交流肿瘤领域前沿进展。免疫治疗的发展重塑了包括胃癌、食管癌、结直肠癌在内的消化道肿瘤治疗格局，本届ESMO大会报告了多项消化道肿瘤重磅研究进展，为消化道肿瘤的临床诊疗提供了更多关键循证。本期【GI有约】我们特邀江苏省肿瘤医院朱梁军教授进行专访，从不同维度分享包括胃癌、食管癌、结直肠癌在内的消化道肿瘤领域的最新进展和未来的发展方向。
朱梁军教授采访视频
专家介绍
内科消化道病区主任、主任医师、研究生导师
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委兼副秘书长
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会第二届常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、神经内分泌肿瘤、临床研究专家委员会委员
中华结直肠癌MDT联盟 江苏分盟主任委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会内科学组副组长
江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会常委
江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员
江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家
拨云见日，力“晚”狂澜：
靶免化联合模式巩固HER2阳性胃癌标准治疗地位
朱梁军教授：免疫治疗改变了晚期胃癌、食管癌、结直肠癌的治疗格局，为患者带来了新的希望。在本次ESMO大会中，已有多项研究进一步探索或更新了免疫治疗在消化道肿瘤中的应用。
对于HER2阳性胃癌患者，既往KEYNOTE-811研究已经确定了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的一线标准治疗方案，该方案可以为患者带来确切的无进展生存期（PFS）获益，本次大会再次更新了该研究的总生存（OS）的终期分析[1]。帕博利珠单抗+最佳标准治疗（SOC）组的中位OS达到20.0个月，对比SOC组（16.8个月）延长了3.2个月（HR 0.80），在PD-L1 CPS≥1患者中获益更明显（20.1个月 vs. 15.7个月，HR 0.79）。该结果进一步支持了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗方案在HER2阳性晚期G/GEJ腺癌患者一线治疗中的应用，巩固了其作为HER2阳性胃癌一线标准治疗方案的地位。
而在HER2阴性胃癌患者中，一项III期研究评估了一种PD-L1/TGF-β双抗药物SHR-1701对比安慰剂联合CAPOX作为HER2阴性G/GEJ腺癌一线治疗的疗效和安全性[2]，研究提示了SHR-1701联合CAPOX组较对照组无论是在PD-L1 CPS≥5人群（16.8个月vs. 10.4个月，HR 0.53）还是在ITT人群（15.8个月 vs. 11.2个月，HR 0.66），均显示出了具有统计学意义与临床意义的OS获益。
在结直肠癌中，FFCD 1703 POCHI研究报告了帕博利珠单抗联合CAPOX+贝伐珠单抗一线治疗具有高免疫浸润的MSS/pMMR型转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性的初步结果[3]。这项多中心、单臂、II期研究研究共招募196例患者，其中纳入疗效评估的有至少一种免疫评分阳性的患者共30例，客观缓解率（ORR）达到了74%，完全缓解率（CRR）达到了17%，疾病控制率（DCR） 100%，中位持续缓解时间（DoR）达到了10个月，基于优异疗效和良好的安全性，将支持未来III期临床研究的开展，该治疗模式将有望改变临床实践。
在食管癌中，一项针对寡转移食管鳞癌的II期ESCORT-1ST-RT研究[4]，在卡瑞利珠+化疗基础上联合放疗模式，探索局部治疗对于寡转移的价值。本项研究纳入的29例患者中27例按计划接受了放疗，ORR达到了79.3%，DCR为100%，中位随访23.3个月的中位PFS达到了13.7个月，优于既往晚期ESCC的一线免疫联合化疗的标准治疗PFS 5.8~7.2个月，令人期待该方案后续在大样本III期临床研究中的验证。
不断探索，大有可”围”：
免疫治疗前移大势所趋，局晚期消化道肿瘤探索成果丰硕
朱梁军教授：对于不可切除的食管癌，根治性放化疗是标准治疗方案，而免疫治疗的加入是否可以进一步改善该部分人群的疗效仍有争议，本届ESMO大会报道的两项有关免疫治疗与根治性放化疗的联合应用的Ⅱ期临床研究，EC-CRT-001 研究的长期生存和事后分析显示[5]，特瑞普利单抗联合根治性放化疗治疗食管鳞癌（ESCC）患者，3年PFS率和3年OS率分别达到了35.7%和44.8%；此外一项PD-1抗体艾帕洛利单抗(Iparomlimab)与CTLA-4单抗托沃瑞利单抗（tuvonralimab (QL1706)）联合根治性放化疗一线治疗局晚期ESCC的研究同样报告了可控的安全性与具有希望的疗效[6]，12个月PFS率达到了62.1%，PD-L1 CPS≥10的患者的PFS显著更长。目前根治性放化疗联合免疫治疗的Ⅲ期研究（KEYNOTE-975、ESCORT-CRT、RATIONALE-311、KUNLUN尚未公布结果，期待以上Ⅲ期研究对该治疗模式在不可切除的食管癌的进一步验证。
而在可切除的消化道肿瘤中，免疫治疗在新辅助治疗中的肿瘤缓解能力获得肯定，本次报告的研究进一步为新辅助免疫治疗提供了支持。其中探索新辅助免疫治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在非转移性dMMR mCRC患者中应用的NICHE-2研究也报告了3年DFS结果[7]，111例纳入有效性分析得的患者，3年DFS率达到100%。后续评估纳武利尤单抗联合relatlimab新辅助治疗dMMR局晚期CRC的NICHE-3研究也以口头报告形式亮相[8]，初步报告的结果中，新辅助免疫治疗达到了91%的主要病理缓解率（MPR）率与68%的病理完全缓解（pCR）率，总体安全性可控。一项开放标签、单中心研究报告了帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR的局晚期实体瘤中良好的安全性和高比例的影像学、病理学缓解[9]，本次则进一步报告了经过3年随访后的器官保留情况，13例接受非手术治疗的患者中，12例仍然存活并成功保留了器官，所有患者的3年DFS率为80%，3年OS率为94%，最佳ORR仍然与此前一致为82%。此外，本届大会报告了KEYNOTE-585患者报告结局PRO[10]，结果显示帕博利珠单抗联合化疗应用于G/GEJC新辅助和辅助治疗的免疫治疗未导致患者健康相关生活质量的恶化，数据支持进一步在帕博利珠单抗在局晚期可手术胃癌患者围术期的应用。
精准创新，方兴未艾：
消化道肿瘤靶点百花争艳，靶向创新疗法引航治疗锐进
朱梁军教授：本届ESMO大会中，我们非常振奋地看到在消化道肿瘤中有很多值得关注的新靶点、新药物。胃癌领域最值得关注的靶点是Claudin18.2，本次大会中公布了SPOTLIGHT+GLOW研究的汇总最终OS分析显示[11]，Claudin18.2单克隆抗体左妥昔单抗联合化疗对比安慰剂+化疗均显著改善。另一项I/IIa期TranStar102研究也验证了Claudin18.2单抗Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX在一线治疗晚期G/GEJC的初步疗效[12]。此外，本届ESMO大会中也报道了靶向Claudin18.2抗体偶联药物（ADC）SHR-A1904在经治的Claudin18.2阳性的GC/GEJC患者中的I期探索结果[13]，在安全性方面，总体≥3级TRAE的发生率为53.4%。6.0mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为55.6%和88.9%，8.0mg/kg剂量组的ORR和DCR则分别为36.7%和86.7%。现有数据显示了SHR-A1904在Claudin18.2阳性的经治GC/GEJC患者中有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性。
消化道领域受到广泛关注的另一款TROP-2 ADC，将探索TROP-2 ADC（sac-TMT）对比医生选择的治疗方案在经治的晚期胃食管腺癌中的疗效[14]，以评估是否可改变临床实践，这项MK-2870-015III期临床研究正在进行中。一项评估双靶点ADC EGFR×HER3 ADC（BL-B01D1）在局晚期或转移性ESCC患者中疗效和安全性的I期研究[15]，ORR达到33.8%，cORR达到29.7%，DCR为70.3%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到6.6个月。接受RP2D剂量（2.5mg/kg）的患者，ORR和cORR则分别达到42.3%和36.5%，中位PFS达到5.0个月。总体看来该方案显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，未来值得开展更深入的评估。
缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）是 HIF 转录因子家族的成员之一，其活性异常被认为与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关。本次大会中一项II期前瞻性试验也提示了缺氧可能是食管癌患者对免疫治疗耐药的重要机制[16]，基于此，或许可尝试开展HIF-2α抑制剂与免疫治疗的联合方案在食管癌中的应用，通过对HIF-2α的抑制帮助克服肿瘤对免疫治疗的耐药。
综合看来，本次ESMO大会亮点多多，Claudin18.2作为受到广泛关注的潜在靶点，其疗效得到了进一步验证，预计将于不远的未来走入中国临床实践。而ADC作为近年来肿瘤领域的最大热点之一，在食管癌中的初步探索也显示了其巨大的应用潜力，选择恰当的作用靶点将是其取得突破的关键。
而对于免疫治疗而言，如何优化免疫微环境仍然是重要的探索方向，HIF-2α作为受到高度关注的潜在免疫耐药机制，我们很期待未来针对该靶点的联合方案探索，当然，我们也期待看到更多调控免疫微环境以优化免疫治疗疗效、克服耐药的治疗方案。总之，在百花争艳的消化道肿瘤领域，靶向创新疗法正积极开拓新的旷野，期待未来看到更多突破性进展。
[1] Yelena Y. Janjigian, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. 2024 ESMO. 1400O.
[2] Zhi Peng, et al. Phase III study of SHR-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1L) therapy for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA). 2024 ESMO. LBA60.
[3] Jean-François Emile, et al. Pembrolizumab in combination with CAPOX and bevacizumab in patients with microsatellite stable metastatic colorectal cancer and a high immune infiltrate: Preliminary results of FFCD 1703 POCHI trial. 2024 ESMO. 502O.
[4] Wei Huang, et al. Camrelizumab plus chemotherapy combined with consolidative radiotherapy as first-line treatment for oligometastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCORT-1ST-RT): A single-arm, open-label, phase II trial. 2024 ESMO. 1452P.
[5] Ruixi Wang, et al. Long-term survival and post-hoc analysis of toripalimab plus definitive chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001 phase II trial). 2024 ESMO 1405P.
[6] Wencheng Zhang, et al. Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) with definitive chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: An open-label phase II study. 2024 ESMO. 1414P.
[7] Myriam Chalabi, et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2. 2024 ESMO. LBA24.
[8] Peter G. De Gooyer, et al. Neoadjuvant nivolumab (nivo) plus relatlimab (rela) in MMR-deficient colon cancer: Results of the NICHE-3 study. 2024 ESMO. 503O.
[9] Kaysia Ludford, et al. Long-term survival and organ preservation with pembrolizumab in localized MSI-H/dMMR solid tumors. 2024 ESMO. 510MO.
[10] Kohei Shitara, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) for locally advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Patient-reported outcomes (PROs) from the phase III KEYNOTE-585 study. 2024 ESMO. 1451P.
[11] Yoon-Koo Kang, et al. First-line (1L) zolbetuximab + chemotherapy in patients (pts) with claudin 18.2 (CLDN18.2) +, HER2-, locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: A pooled final analysis of SPOTLIGHT + GLOW. 2024 ESMO. 1438P.
[12] Zengqing Guo, et al. Osemitamab (TST001) plus nivolumab and CAPOX as the first-line therapy for the patients with advanced G/GEJ cancer (TranStar102). 2024 ESMO. 1419P.
[13] Rui-Hua Xu, et al. CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study. 2024 ESMO. 609O,
[14] Zev A. Wainberg, MK-2870-015: A phase III study of trophoblast antigen 2 (TROP2)-directed antibody-drug conjugate (ADC) sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs treatment of physician’s choice (TPC) for previously treated metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (GEA). 2024 ESMO. 1471TIP.
[15] Liu Chang, et al. BL-B01D1, an EGFR x her3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). 2024 ESMO. 1426P.
[16] Bin Li, et al. A pilot study of hypoxia as a potential resistance mechanism to PD-1 checkpoint blockade therapy in neoadjuvant treatment of esophageal squamous cell carcinoma (HYPERION). 2024 ESMO. 1462P.
审批编号：MI-PD1-6517-CN
过期日期：31 Dec 2024
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