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MM患者更优预后，更长生存，始于MRD的优化评估

2024年09月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是恶性浆细胞克隆性疾病，是血液系统常见的恶性肿瘤。随着新药和免疫治疗的发展，MM的疗效评价体系也发生了改变。越来越多的MM患者在治疗后可达到深度缓解，如微小残留病灶阴性（MRD-），MRD检测已成为该领域的热点话题，但是，评估MRD的时间节点，与“传统”疗效评估的内在联系等问题仍存在争议。本期《MM患者更优预后，更长生存，始于MRD的优化评估》将聚焦以“传统”疗效标准非常好的部分缓解（VGPR）或完全缓解（CR）为疗效节点评估MRD的优化，以提高疗效评估的准确性，有助于实现更精准的预后分层。因此，新药时代MM治疗目标至少要达到VGPR及以上疗效。

《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》中将MM疗效评估标准分为传统的疗效标准【包括部分缓解（PR）、VGPR、CR、严格意义的完全缓解（sCR）等】和MRD疗效标准（包括持续MRD阴性、二代流式MRD阴性等），并进一步指出，在治疗中应先进行传统的疗效评估，在临床研究中当患者获得CR后再进行MRD疗效评估，且MRD检测应在CR的基础上进行。然而，近年来的研究发现，在CR基础上进行MRD检测存在一定的局限性¹。

CR和MRD结果存在不一致性

一方面，在达到CR的患者中检测出持续的MRD+，相较于MRD-患者预后较差，而达到CR且持续MRD+患者的PFS与达到VGPR的患者相似^2,3。另一方面，在MRD-患者中仍可检测到M蛋白存在，未达到传统疗效标准的CR。

为了尽量避免MRD数据缺失，在许多临床试验中，MRD的评估被预先设定在某个明确的时间点，如自体干细胞移植（ASCT）之前或之后，或诱导治疗后大于等于VGPR而非CR时。许多研究报告了这些病例的MRD-率（表1）。

表1. 持续性M蛋白患者中的MRD-率

PETHEMA/GEM2005MAS65研究中，在6个疗程的诱导治疗后MRD-的患者中有22.5%出现持续性M蛋白。在2项西班牙研究中，ASCT后MRD-且免疫固定电泳阳性的患者比例分别为14%和27%。Silvennoinen等报告有38%的MRD-患者为免疫固定电泳阳性。在美国进行的2项研究中，NGS阴性但免疫固定电泳阳性的患者百分比分别为4%和9%。这种不一致性可能是灶性骨髓浸润和/或髓外病变导致的。造成MRD-但M蛋白持续存在的原因很多：例如采用的MRD检测方法的灵敏度较低；单次骨髓穿刺中采样不充分；免疫球蛋白半衰期较长；治疗后寡克隆反应；治疗性单克隆抗体的干扰；未成熟克隆型细胞分泌相同的免疫球蛋白；由于临床试验中的测量值不可用，患者被重新评估为未达到CR等。最重要的原因在于传统疗效标准针对的是血清M蛋白的评估，而现今的MRD疗效标准的评估方法（包括NGF、NGS等）针对的是骨髓非均一分布的克隆浆细胞。

M蛋白持续存在对MRD-患者有什么影响呢？在3项西班牙方案的汇总分析中，尽管存在持续性M蛋白，但MRD-患者的PFS和OS与MRD–且CR患者相似（图1）。在PETHEMA/GEM2012ME-NOS65临床试验中，巩固治疗后NGF检测MRD-患者中11%显示免疫固定电泳阳性，与免疫固定电泳阴性患者的PFS相同。因此，尽管NGF的敏感性更高，检测时间点更晚（即巩固治疗时），但NGF检测的约1/10的MRD-患者仍显示免疫固定电泳阳性，其临床结局与 MRD-且CR患者类似。总之，这些结果表明，免疫固定电泳阳性且MRD-患者有复发风险，但相对风险与免疫固定电泳阴性且MRD-的患者差异不显著。

图1.

缓解标准相互矛盾带来的影响

由于检测方法、检测标本和检测灵敏度的不一致性，不同疗效标准之间缓解深度的矛盾结果可能降低其临床价值的置信水平。在临床试验中，MRD-患者因不符合CR标准而降级为其他缓解类别可能产生两个重要影响：

一：在研究不同强度和/或持续时间的治疗方案之前，使用MRD作为随机化或分层因素的临床试验结果可能被错误地解读。

二：今年4月FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以12：0的票数，一致投票支持使用MRD作为新的替代终点，用以支持抗MM治疗药物的加速批准⁴，MRD-率的错误估计可能降低这一替代终点的临床意义。在CASSIOPEIA试验中，在达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTd）组中，巩固治疗后达到CR或更好疗效的患者比例为39%，而在VTd单独治疗组中为26%。令人惊讶的是，两组的MRD-率（阈值为10⁵个有核细胞中可检测出1个克隆性浆细胞）分别为64%和44%。GMMG-HD7试验中，isatuximab联合RVd对比RVd诱导治疗后的CR率分别为24.2% vs. 21.6%，而MRD-率分别为50.1% vs. 35.6% (P <0.001)。如果一定要达到CR，则该试验实验组的MRD-率将较低。导致这种结果的主要原因是研究设定大于等于VGPR时检测MRD。

专家点评

王鲁群

山东大学内科学/齐鲁医院血液科、教授、医学博士

亚洲骨髓瘤网（AMN）委员
中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
抗癌协会血液肿瘤专委会骨髓瘤与浆细胞病学组委员
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟委员
中国医药教育学会血液专业委员会常委
中国老年病学会血液病专家委员会常委
中国老年医学会血液专业委员会委员
山东省医学会血液学专业委员会委员
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
山东省多发性骨髓瘤工作组组长

王鲁群教授：随着研究的不断深入，MM的治疗模式正在急剧演变，而现有的疗效评价体系多是依据IMWG2016年制定的标准。ODAC专家全票支持MRD作为新的替代终点，目前只适用于新药的临床试验。并不完全适用于真实的临床实践。但无论是新药的临床试验还是真实的临床实践，MRD评估的准确性尤为重要。临床试验中，在CR基础上进行MRD评估存在一定的缺陷，可能导致MRD-率被错误估计，影响临床试验结果的准确解读。在真实临床实践中，由于患者和治疗的非同质化，在非CR患者评估MRD不仅影响其效力，而且可能导致预后判断的不准确。因此，临床试验应评估达到至少VGPR患者的MRD，提高根据MRD缓解进行患者分层的客观性，更准确的判定治疗组之间和临床试验结果的差异性。但在真实临床实践中VGPR是否是可行的MRD评估时间和疗效节点还有待更多临床数据的观察。

总之，在新药时代下，MM治疗目标是深度缓解，持续MRD-，以便获得更长的生存期，特别是具有高危因素的患者。从传统疗效标准评估至少达到VGPR及以上疗效，是MM患者获得长期生存的前提。此外，引入新的MRD评估方法如质谱分析，为更准确判断MRD提供技术支持。

参考文献

1. Paiva B, San-Miguel J, Avet-Loiseau H. MRD in multiple myeloma: does CR really matter? Blood. 2022;140(23):2423-2428.
2. Oliva S, Bruinink DHO, Rihova L, et al. Minimal residual disease assessment by multiparameter flow cytometry in transplant-eligible myeloma in the EMN02/HOVON 95 MM trial. Blood Cancer J. 2021;11(6):106.
3. Jimenez-Ubieto A, Paiva B, Puig N, et al. Validation of the International Myeloma Working Group standard response criteria in the PETHEMA/GEM2012MENOS65 study: are these times of change? Blood. 2021;138(19):1901-1905.
4. Drug Topic: Use of Minimal Residual Disease (MRD) as an Endpoint in Multiple Myeloma Clinical Trials. Retrieved April 15, 2024 from https://www.fda.gov/media/177652/download

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