2024年世界肺癌大会（WCLC）大会于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行。此次会议上，抗体偶联药物（ADC）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中再次取得了引人关注的研究成果。其中DESTINY-Lung03第1部分结果重磅入选口头报告专场，为德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）在晚期经治HER2过表达NSCLC治疗的突破再次带来循证依据。
【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授解读最新进展。
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科 主任医师
上海交通大学医学院附属胸科医院 临床研究中心主任
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会 副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会 副主任委员
中华医学会中华肺癌学院 执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会 常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会 委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会 委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会 委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会 委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 秘书长
上海市抗癌协会转化医学专委会 常委
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识 执笔人
HER2过表达仍不是肺癌的治疗靶点，
中国目前无靶向疗法用于HER2过表达NSCLC
HER2是一种具有受体酪氨酸激酶（RTKs）活性的跨膜糖蛋白，在多种组织细胞表面表达，参与细胞增殖、分化和存活。在肺癌、乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中均可能发生HER2变异，包括过表达、突变和扩增。在乳腺癌和胃癌中，HER2过表达通常由基因扩增导致，而在NSCLC中观察到HER2蛋白过表达和基因扩增之间一般没有明显相关性，NSCLC中HER2过表达可能是由激活或上调的转录/转录后机制引起[1]。
另外，虽然目前针对HER2过表达的靶向疗法已在乳腺癌、胃癌领域得到了广泛应用，但NSCLC中HER2蛋白过表达、HER2基因扩增作为治疗生物标志物的作用仍不明确。HER2过表达在NSCLC中的发生率约为2.4%-38%不等，在分化良好的腺癌中更常见[2]。由于应用方法、HER2阳性定义等的差别，HER2过表达的识别和区分仍存在争议。目前很少有数据报道靶向疗法在HER2过表达NSCLC中的有效性，在中国尚无有效的靶向疗法可用。因此，在肺癌治疗的临床实践中，针对HER2过表达的常规检测仍未广泛开展。总体而言，研究者仍需要开发新型疗法，以填补此类患者的治疗缺口，满足治疗需求。
德曲妥珠单抗是首个针对多瘤种HER2变异的ADC，有望重塑HER2靶点治疗格局
德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的新型ADC药物，已在美国和日本获批了晚期经治HER2 突变NSCLC的适应症。FDA于2024年4月加速批准德曲妥珠单抗用于HER2阳性（IHC3+）实体瘤成人患者的适应症[3]，成为首个不限癌种针对HER2靶点的ADC，引领HER2靶点实体瘤患者进入治疗新时代。此次获批主要基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-CRC02和DESTINY-Lung01研究结果。
DESTINY-PanTumor02、DESTINY-CRC02
II 期DESTINY-PanTumor02研究在7个实体瘤队列中评估了德曲妥珠单抗用于既往经治HER2阳性实体瘤的疗效和安全性[4]。入组患者经组织学证实为局部晚期、不可切除或转移性胆道、膀胱、宫颈、子宫内膜、卵巢、胰腺或其他实体癌（不包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌和非小细胞肺癌）。结果显示，德曲妥珠单抗在多个实体瘤中均表现出持久应答，在经治患者中表现出有临床意义的PFS和OS结果；且在IHC 3+肿瘤中观察到最高的缓解率和DOR、PFS和OS。另一项多中心、随机II期DESTINY-CRC02研究，评估了德曲妥珠单抗用于经治HER2阳性转移性结直肠癌的疗效。近期在Lancet Oncology发表的结果显示，5.4 mg/kg德曲妥珠单抗组确认的ORR为37.8%[5]，安全性方面与既往结果保持一致，总体显示出良好的耐受性和优异的疗效。
DESTINY-Lung01
DESTINY-Lung01是一项全球性、多中心、两队列（HER2突变、HER2过表达） II 期试验，旨在评估德曲妥珠单抗用于复发性或难治性HER2突变或HER2过表达晚期NSCLC的疗效和安全性。其中队列1（HER2过表达）结果提示，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC患者中展现出有希望的抗肿瘤疗效。今年5月，DESTINY-Lung01研究再次公布队列1（6.4 mg/kg）和队列1A（5.4 mg/kg）初步结果[6]。研究纳入18岁及以上的无法切除或转移性非鳞状NSCLC患者，经标准治疗后复发或耐药，或无可用标准治疗方案。HER2 IHC分为3+或2+（无已知HER2突变），且ECOG PS评分为0或1。结果显示，队列1、队列1A分别纳入49、41例患者，两队列的中位治疗持续时间分别为4.1、5.5个月，中位随访时间分别为12.0、10.6个月。队列1、队列1A的ORR分别为26.5%（均为部分缓解）、34.1%（完全缓解2例，部分缓解12例），5.4 mg/kg德曲妥珠单抗在疗效和安全性方面似乎更具优势（表1）。可见，德曲妥珠单抗有望满足HER2过表达NSCLC的治疗需求。研究结果支持开展更多研究以进一步验证德曲妥珠单抗在此类患者中的有效性。
表1 DESTINY-Lung01队列1、队列1A疗效分析
DESTINY-Lung03重磅公布
第1部分ID队列结果，德曲妥珠单抗在
HER2过表达人群中疗效优异，ORR达44.4%
研究简介：
DESTINY-Lung03 (NCT04686305) 是一项Ib期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，纳入HER2过表达的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。第1部分中，1或2线全身治疗后疾病进展的复发/转移性患者，接受德曲妥珠单抗单药，或德曲妥珠单抗＋度伐利尤单抗＋含铂化疗。试验的第2部分尚未启动。在第3部分中，初治晚期或转移性患者将接受德曲妥珠单抗单药＋MEDI5752（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）±含铂化疗；参与第3部分的患者必须无早期疾病阶段免疫治疗史，且必须无EGFR突变、EML4-ALK 融合或其他可靶向基因组改变。第一部分关键研究终点包括研究者评估的ORR、DOR、DCR、PFS、OS和安全性。
图1 研究设计
在今年WCLC大会口头报告专场，DESTINY-Lung03首次公布了第1部分ID队列（德曲妥珠单抗单药，5.4mg/kg）研究结果[7]。此次分析中，HER2过表达定义为使用 DAKO HER2-low IHC法进行检测，IHC 2+或 3+的肿瘤细胞≥25%。HER2过表达定义为，通过DAKO HER2-low 免疫组织化学（IHC）检测法进行测试，≥25%肿瘤细胞显示IHC 2+或3+。
主要结果：
数据分析截至2024年4月1日，36例HER2过表达NSCLC患者接受5.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗。德曲妥珠单抗的中位治疗持续时间为7.2个月，中位随访持续时间为14.9个月。基线特征显示，亚洲患者占比88.9%，基线脑转移患者占比30.6%，IHC 3＋、IHC2+患者分别占比44.4%、55.6%，分别有58.3%、52.8%、38.9%、22.2%、8.3%的患者接受过靶向疗法、EGFR TKI、含铂化疗、免疫疗法、紫杉烷类化疗。
表2 基线特征
由研究者评估确认的ORR为44.4%，12个月DCR率为77.8%，中位 DOR为11个月。中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。
表3 疗效分析
图2 靶病灶最佳改变
图3 PFS和OS结果
根据IHC状态和EGFR TKI暴露情况分层的探索性分析显示，IHC 3＋、IHC 2＋患者确认的ORR分别为56.3%、35.0%，12个月DCR分别为81.3%、75.0%，中位DOR分别为12.5、6.6个月，中位PFS分别为6.9、8.2个月，中位OS分别为16.4、17.1个月。
既往接受和未接受过EGFR TKI患者确认的ORR分别为68.4%、17.6%，12个月DCR分别为84.2%、70.6%，中位DOR分别为11.7、4.6个月，中位PFS分别为8.2、7.1个月，中位OS分别为19.6、14.7个月。
表4 探索性分析结果
安全性方面，与既往研究结果保持一致，未发现新的安全性信号，最常见（＞10%）药物相关不良事件（AE）主要有恶心、呕吐、疲劳，3级及以上AE发生率低。药物相关间质性肺病发生率仅为5.6%，且均为2级事件。
图4 安全性分析
整体而言，此次DESTINY-Lung03研究结果再次为德曲妥珠单抗用于经治HER2过表达NSCLC（包括IHC3＋/IHC2＋）提供了证据支持。研究结果证实，德曲妥珠单抗可改善HER2过表达NSCLC的预后，疗效超过了目前的标准疗法，有望为此类患者带来新选择。探索性分析结果显示，不论HER2 IHC3＋还是IHC 2＋，不论既往是否接受过EGFR TKI，德曲妥珠单抗均展现出有希望的优异疗效。另外，研究结果为进一步探索德曲妥珠单抗在实体瘤中的应用带来更多信心。
结语
德曲妥珠单抗已获得FDA批准用于HER2过表达的实体瘤（包括肺癌），并成为首个获批实体瘤领域（不限癌种）的HER2 ADC。此次DESTINY-Lung03研究结果再次证实了，德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中的优异疗效和良好耐受性，与既往研究结果一致；同时此次结果为FDA批准的德曲妥珠单抗治疗HER2过表达实体瘤的适应症提供了新证据。
[1] Peters S, Stahel R, BubenDORf L, et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Efficacy, Safety, and Biomarkers. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):64-72. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1590. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30206164.
[2]Nützinger J, Bum Lee J, Li Low J, et al. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer - The past, present, and future. Lung Cancer. 2023 Dec;186:107385. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107385. Epub 2023 Sep 28. PMID: 37813015.
[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2.
[4]Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):47-58. doi: 10.1200/JCO.23.02005. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37870536; PMCID: PMC10730032.
[5]Raghav K, Siena S, Takashima A, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive advanced colorectal cancer (DESTINY-CRC02): primary results from a multicentre, randomised, phase 2 trial.
[6]Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00064-0. PMID: 38547891.
[7]Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024 WCLC, OA16.05.
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