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第5届天津国际淋巴瘤学术会议|李志铭教授：精准分子分型与ctDNA动态监测—推动DLBCL治疗的创新与进展

09月10日

2024年9月6日~9月8日，由中国医药教育协会、北京生物制品研究会共同主办，天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会、天津市抗癌协会肿瘤病理专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专委会、天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会、天津医科大学肿瘤医院、《中国肿瘤临床》与Cancer Biology &Medicine杂志共同承办的“第五届天津国际淋巴瘤学术会议”于美丽的海河之滨一天津隆重召开！【肿瘤资讯】特别邀请中山大学肿瘤防治中心李志铭教授围绕弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）精准治疗新进展进行分享，详情如下。

李志铭

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心主任医师
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
主持国家自然科学基金7项，以(共同）通讯或（共同）第一作者在Ann Oncol, Autophagy, Cell Rep, J HematolOncol, J Immunother Cancer, Blood Adv等杂志发表文章,获得省部级一等奖3项和二等奖1项

分子分型引领DLBCL精准治疗新篇章

李志铭教授：DLBCL是常见的淋巴瘤亚型之一。在我国，非特指型DLBCL约占所有淋巴瘤的33.3%。另外，DLBCL是一组具有高度的生物学异质性的肿瘤。

早在20多年前，研究者根据基因表达谱将DLBCL分为生发中心B细胞样（GCB）、活化B细胞样（ABC）以及少数无法分类的第三型。然而，随着临床研究的深入，研究者发现GCB和ABC亚型内部也存在显著异质性，单凭细胞来源（COO）分型无法完全解释不同DLBCL患者间的治疗反应差异。
2018年，一项研究将DLBCL进一步细分为MCD型、BN2型、N1型和EZB型四类分子亚型。同年，另一项研究将DLBCL细分为C1至C5五类分子亚型，提供了更为精细的分类视角。2020年，George等人进一步将DLBCL划分为MCD、BN2、N1、ST2、A53、EZB（MYC+）和EZB（MYC-）七类分子亚型，为个体化治疗提供了有力支持。
随着分子分型更加精准，研究者进行更深入的探索以改善DLBCL患者的预后。研究发现，BCR-NF-κB信号通路在MCD和BN2亚型中起关键作用，因此这类患者可能从BTK抑制剂治疗中获益。MCD、BN2及EZB亚型可能对PI3K抑制剂和BCL2抑制剂敏感，而ST2亚型可能受益于PI3K抑制剂和JAK抑制剂。

总之，DLBCL的分子分型在制定个体化治疗策略中具有重要作用，有助于改善患者生存结局。未来，仍需积累更多数据以验证分子分型的有效性，同时更多前瞻性临床研究也有助于探索不同分子亚型的患者是否能通过针对性治疗方案获得更大获益。

DLBCL精准预后评估的潜在突破与应用前景

李志铭教授：DLBCL患者的分子生物学异常与组织形态学改变具有高度异质性，因此其预后评估涉及多种因素。传统的预后评估方法包括PET/CT、国际预后指数（IPI）、细胞来源（COO）等。

近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态变化也逐渐成为国内外具有潜在预测价值的评估手段之一。人体的正常组织细胞或恶性肿瘤细胞，以及因凋亡、坏死释放的肿瘤细胞，均可释放循环游离DNA（cfDNA）进入外周血、尿液及其他体液中。通常，正常细胞释放的cfDNA会通过吞噬作用被清除，因此在健康个体中，cfDNA水平极低。然而，在病理条件下，cfDNA携带肿瘤特异性基因突变，此类cfDNA即为ctDNA，可反映原发肿瘤负荷，且在疾病早期阶段能检测到活组织检查难以捕捉的基因突变，弥补了中枢、纵隔等部位活检样本获取困难的不足。

研究表明，ctDNA水平的动态变化在DLBCL患者的预后预测中具有重要意义。既往一项研究纳入了144例DLBCL患者，其中108例接受了一线治疗，36例接受了挽救治疗。结果显示，无论接受何种治疗方案，ctDNA水平较低的患者在2年无事件生存率（EFS）方面表现更好。

因此，ctDNA有望成为一种微创、便捷、经济且准确的监测指标，能够实时监测DLBCL患者的病情变化，及时评估疗效，并尽早发现疾病复发。相较于传统预后预测方法，ctDNA不仅能够避免中期PET/CT检查的射线暴露，还克服了部分患者因经济原因放弃疾病评估，进而延误复发发现的困境。然而，当前尚无大样本研究明确ctDNA在DLBCL预后预测中的具体阈值标准，未来仍需通过大规模前瞻性研究进一步探索。

DLBCL治疗的新视野：从传统方案到ctDNA动态监测与分子分型的创新应用

李志铭教授：尽管R-CHOP治疗方案显著改善了DLBCL患者的生存状况，但仍有约40%的患者会经历疾病进展。对于复发难治型DLBCL患者，预后较差，且目前临床上尚缺乏有效的标准治疗方案。

近年来，临床工作者积极探索R-CHOP联合新型药物（R-CHOP+X）、BTK抑制剂、CAR-T细胞疗法、抗体-药物偶联物（ADC）以及双特异性抗体等方案在DLBCL治疗中的应用，显著提升了治疗效果。未来，随着对DLBCL发病机制的深入研究，在精准诊断的指导下，新药物与新策略将不断涌现。同时，如何有效减少治疗带来的不良反应，发现新的预后生物标志物，建立更完善的分型系统，仍是未来需要重点探讨的课题。

基于二代测序技术，ctDNA的出现为淋巴瘤的动态监测和全程管理带来了新的契机。作为一种创新性技术，基于ctDNA的液体活检具有灵敏度高、特异性强、创伤小、实时性好、可重复性强等优势，在淋巴瘤患者的诊断、基因分型、预后评估、疗效监测、治疗指导、复发监控以及耐药机制研究等方面展现出广泛的应用前景，这也是ctDNA在DLBCL未来研究的重点方向。

针对DLBCL的分子分型，已有研究证实，通过分子分型指导临床实施R-CHOP+X治疗模式，可以显著提高患者的预后。未来，我们期望通过更多的中国DLBCL患者数据，进一步验证分子分型指导治疗的有效性，向全球发出更多中国的声音。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-g