国际骨髓瘤学会（IMS）年会是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，多年致力于汇集骨髓瘤领域的国际领先者，展示基于临床和实验室的关于骨髓瘤病理生物学和治疗的最新成果，侧重于骨髓瘤的进展、治疗和演变，促进国际专家学者深度交流。第21届IMS年会即将于2024年9月25日~28日在热情洋溢的巴西里约热内卢盛大开幕。根据IMS官网公布的摘要，2024IMS年会共有超过50项来自中国的研究成果亮相。其中， 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）的3篇关于多发性骨髓瘤的研究报告入选Oral专场（摘要号：OA-21、OA-31、OA-33），【肿瘤资讯】现将研究内容整理如下，以飨读者。
摘要号：OA-21
标题：Clinical Implications of Residual Immunophenotypically Normal Plasma Cells within Bone Marrow at Various Disease Stages in Multiple
中文标题：多发性骨髓瘤患者不同疾病阶段骨髓中残留免疫表型正常浆细胞的临床意义
研究介绍
在浆细胞疾病中，骨髓（BM）内残留的正常浆细胞（NPC）作为恶性浆细胞的潜在竞争者，对于疾病的恶性转化和进展具有重要的临床意义。既往研究已经揭示了NPC的存在与不同时间点生存结果之间的相关性，但其在疾病全程管理中的具体作用尚需进一步明确。随着治疗的进行，肿瘤浆细胞的清除可能导致微小残留病灶（MRD）阶段NPC的数量或比例发生改变，这可能反映了患者接受治疗的反应的深度和患者体内免疫微环境的动态变化。尽管如此，当前专门针对MRD阶段NPC的研究仍然有限。
研究方法
该研究为一项依托于中国国家血液病研究所庞大数据资源的纵向队列研究（NICHE，NCT 04645199）。研究人员采用流式细胞术对1363例多发性骨髓瘤（MM）患者和近5000份MRD样本进行了全面的回顾性分析。
研究结果
该研究结果显示，在研究所纳入的初治骨髓瘤中，有47例患者（4.5%）BM内NPC比例异常升高（≥5%），并呈现出显著的惰性特性。这47例患者的肿瘤负荷较小，血液学异常较少，免疫抑制现象较轻，高风险细胞遗传学异常的发生率降低。并且，在诊断和复发阶段，这些患者的高残留NPC比例与其较好的生存预后独立相关。此外，当MRD不可检测时，较高的绝对NPC水平与更显著的临床益处和免疫恢复相关联。在MRD阳性患者中，骨髓浆细胞（BMPC）中NPC的比例与治疗后残留肿瘤细胞的水平负相关。除MRD状态之外，患者MRD阶段的NPC比率（＜50%、50~90%、≥90%）的分组方法，相较于残留肿瘤的对数水平，能更好地对可检测MRD的患者进行风险分层。此外，动态NPC比率的时间依赖模型能够将患者划分为具有不同纵向变化趋势和不同生存结果的三个亚组。
总结
残留NPC的持续存在不仅是骨髓瘤患者风险分层的有价值的补充生物标志物，而且还为MRD重新分类和动力学提供了有价值的见解。
摘要号：OA-31
标题：TRIM28 Functions as a Key Protein Homeostasis Regulator and Mediates Proteasome Inhibitor Resistance in MM
中文标题：TRIM28作为关键的蛋白质稳态调节因子在多发性骨髓瘤中介导蛋白酶体抑制剂的耐药性
研究介绍
细胞内的蛋白质稳态对于MM细胞的存活至关重要。TRIM蛋白家族，特别是含有RING结构域的E3泛素连接酶亚家族，在调控蛋白质质量控制中扮演着关键角色。在该研究中，研究人员深入探讨了TRIM家族成员TRIM28在MM中作为蛋白质稳态调节剂的作用及其潜在机制。
研究方法
该研究采用生物信息学分析方法，探究了TRIM28与蛋白酶体及自噬途径中关键蛋白降解相关基因之间的相互作用。研究人员通过shRNA介导的敲低（KD）和过表达（OE）实验探索了TRIM28在调控蛋白质降解中的功能。此外，研究人员利用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和免疫沉淀质谱（IP-MS）技术，揭示了TRIM28可能的下游作用靶点，为深入理解其在蛋白质稳态调控中的分子机制提供了重要线索。
研究结果
生存分析结果显示，MMRF-CoMMpass数据集中接受硼替佐米治疗的MM患者的预后与TRIM28表达水平负相关。生物信息学分析显示，在MM数据集中TRIM28的表达与蛋白酶体亚基及自噬相关基因的表达正相关。RNA测序（RNA-seq）结果显示，TRIM28的KD使蛋白酶体和自噬通路表达下调，胰凝乳蛋白酶样、半胱天冬酶样和胰蛋白酶样蛋白酶体活性降低，并伴随泛素化蛋白的累积。同时，TRIM28的KD在细胞中减少了自噬体的形成，这表明TRIM28对自噬过程的激活作用。
研究人员采用了ChIP-seq和IP-MS分析深入探索了TRIM28维持蛋白质稳态的机制。ChIP-seq结果显示TRIM28能够与蛋白酶体基因的启动子区域（如PSMB1、PSMD2、PSMD4）结合，且TRIM28的KD降低了蛋白酶体亚基的表达，这表明TRIM28能激活多个蛋白酶体基因的表达。IP-MS和免疫共沉淀（Co-IP）分析结果显示TRIM28与14-3-3z蛋白相互作用。14-3-3z是一种已知的自噬负调控因子。在TRIM28敲低的细胞中，14-3-3z的多聚泛素化水平显著降低，这表明TRIM28作为E3泛素连接酶，促进了14-3-3z的泛素依赖性降解，从而在MM中增强了自噬作用。
TRIM28对MM细胞蛋白酶体抑制剂（PI）敏感性研究结果显示，TRIM28的OE显著降低了MM细胞对硼替佐米在体外和体内的敏感性。TRIM28除了在蛋白质稳态调节中的作用外，还可能通过调节MM中的细胞增殖、凋亡和细胞周期，在MM的发病机制中发挥多方面的作用。
总结
该研究揭示了TRIM28不仅在维持MM蛋白质稳态方面起着的关键作用，还能激活蛋白酶体和自噬通路，为MM治疗提供了潜在的新靶点。
摘要号：OA-33
标题：LILRB4 Is a Promising Dual Target for Tumor Cells and Immunosuppressive Myeloid Cells in Multiple Myeloma
中文标题：LILRB4可作为多发性骨髓瘤中肿瘤细胞和免疫抑制性髓系细胞的潜在双靶点
研究介绍
尽管目前已有针对MM的多种治疗手段，但MM仍是一种难以治愈的恶性疾病。部分高危患者在接受了强化治疗后，总生存期（OS）仍较短，疾病进展也较迅速，该研究旨在通过识别新的治疗靶点，提升高危MM患者的生存率。
研究方法
该研究团队已通过外周血单个核细胞转录组测序技术对OS≤2年的MM患者的骨髓微环境进行了研究。并在此基础上，进一步开展了生物信息学分析和生物学实验，以探究LILRB4作为治疗MM的潜在靶点的有效性。
研究结果
与获得长期缓解（DR）的MM患者相比，OS较短的MM患者的CD38+CD138-LILRB4+预成熟浆细胞簇出现富集。这些较早成熟的侵袭性浆细胞簇表现出与增殖和耐药性相关的基因高表达、复杂的染色体畸变以及较高的突变负荷。并且，具有较高比例这种浆细胞簇的MM患者通常预后较差。LILRB4是这一簇细胞中表达最特异且水平最高的基因。LILRB4的高表达与MM患者较短的生存期显著相关（GSE 2658； P< 0.0001）。此外，在经过治疗后残留的MM细胞中LILRB4的表达增加。与初治的MM患者相比，复发和难治性（R/R）MM患者的MM细胞中LILRB4的表达也进一步上调。
MM细胞中LILRB4高表达的机制研究结果如下。ATAC-seq分析结果显示，LILRB4高水平表达的MM细胞在LILRB4启动子区域具有较高的染色质可及性。在MM细胞系中进行的功能获得性研究表明，LILRB4过表达促进了肿瘤生长、克隆形成、药物敏感性以及对蛋白酶体抑制剂的耐药性和MM细胞的侵袭能力；MM细胞系中LILRB4的缺失则减弱了肿瘤生长、克隆形成、药物敏感性以及对蛋白酶体抑制剂的耐药性和MM细胞的侵袭能力。在通过皮下注射过表达LILRB4的MM细胞系建立的NOD SCID小鼠模型中也可观察到相同的作用。
此外，MM患者的骨髓来源抑制细胞（MDSCs）中的LILRB4表达水平也较高。因此，研究人员开发了针对LILRB4的合成T细胞受体和抗原受体-T细胞（LILRB4 STAR-T细胞）。LILRB4STAR-T细胞对 CD38+CD138lowLILRB4+肿瘤细胞和CD11b+LILRB4+ M-MDSC细胞有较强的体内外细胞毒性。
总结
该研究结果显示LILRB4在促进肿瘤生长和诱导免疫抑制性MDSCs形成中起关键作用。LILRB4 STAR-T细胞在针对肿瘤细胞和免疫抑制性骨髓细胞方面展现出了显著的细胞毒性效应。因此，以LILRB4为靶点的免疫治疗策略或为高危MM患者提供了一种有前景的替代治疗选择。
2024IMS Annual Meeting Abstracts #摘要号：OA-21
2024IMS Annual Meeting Abstracts #摘要号：OA-31
2024IMS Annual Meeting Abstracts #摘要号：OA-33
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