遗传性乳腺癌是指由乳腺癌易感基因致病性种系突变所致的恶性肿瘤。BRCA等易感基因突变与乳腺癌终生风险升高密切相关。乳腺癌筛查技术和方法的不断革新，为早期发现乳腺癌和预防干预提供了可能；早期识别高危风险人群已经成为遗传性乳腺癌筛查与预防工作的重要突破点。全文综述国内外遗传性乳腺癌筛查与预防现状，重点探讨了遗传性乳腺癌的风险评估、基因检测和遗传咨询。
谷微,金狄,雷慧君,等.遗传性乳腺癌的筛查与预防研究进展[J].肿瘤学杂志,2024,30(07):531-538.
遗传性乳腺癌是由已知的乳腺癌易感基因致病性种系突变所致，常呈家族聚集发生，发病早。遗传性乳腺癌女性患者占所有乳腺癌的5%~10%[1]。已明确13个乳腺癌遗传易感基因，其中BRCA1/2突变与其最密切相关[2-3]，BRCA1/2突变者患乳腺癌终生风险约为70%[4]。我国乳腺癌患者 BRCA突变频率约5.5%[5]。高危人群筛查与遗传诊断对降低乳腺癌死亡风险和减少该疾病的总体负担具有重要意义[6]。
遗传性乳腺癌筛查现状
国外筛查现状
对于一般风险的普通女性人群，欧美等西方国家通常采用适龄女性群体筛查模式。乳房自查(breast self-examination, BSE)有利于提高女性乳腺健康和防癌意识，成本低、易操作，便于大规模推广应用。与BSE相比，临床医师进行的乳房临床检查(clinical breast examination，CBE)更加全面、细致和精准。铜靶是欧美常见的乳腺癌筛查方法，在早期发现钙化灶方面表现较好，但是在致密型乳腺中，其灵敏度下降[7]。美国乳腺癌监测联盟(Breast Cancel Surveillance Consortium,BCSC)对50多万40~79岁女性进行了队列研究，通过当地癌症登记处获得随访信息分析结果表明，使用数字乳腺断层摄影(digital breast tomography, DBT)联合钼靶检查在乳腺癌筛查和间隔期浸润性癌症风险方面无显著性差异，但是在极高密度乳腺且乳腺癌风险较高的女性中(占总人数的3.6%)，DBT联合钼靶筛查显著性降低晚期乳腺癌的发生风险。而在其余96.4%女性中包括非致密乳腺、 异质致密乳腺或极致密乳腺的非高风险群体中，并未观察到明显的差异[8]。RETomo (NCT02698202)[9]是采用DBT联合钼靶、仅钼靶两种方式筛查乳腺癌的前瞻性随机试验，研究对象为45~49岁和50~69岁女性，对照组接受钼靶筛查，实验组接受钼靶联合DBT筛查，主要结局是间隔期癌症发病率，结果表明，50岁以上女性接受银靶联合DBT检查提高了诊断灵敏度，但是不能降低间期乳儿腺癌的发生率。乳腺磁共振成像(magnetic reso nanceimaging,MRI)检出率高，辐射少，对有家族史或携带基因突变的女性在灵敏度方面有优势[7,10]，属于微创检查，但特异度较低，价格相对昂贵。乳腺超声不受乳腺密度的影响，无电离辐射，费用较低且必要时可重复，但与医生经验有关，主观性较强[11]。对于致密型乳腺，自动乳腺超声和人工智能的应用有可能提高超声检查的可重复性，降低对操作者的依赖性，在钼靶基础上提高了检出率，尤其对于早期浸润性乳腺癌有较高的灵敏度，但自动乳腺超声也有其自身局限性，包括需要额外培训、设备成本增加[7,12]。乳腺特定伽马成像对致密型乳腺癌具有高度特异性，减少了不必要的入侵性活检，但它具有辐射和放射性，不是乳腺癌筛查的常规手段[12]。
美国国立综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network，NCCN)发布的NCCN指南(2024版)认为，建议18岁开始BSE，25~29岁每年一次MRI检查，30~75岁每年钼靶与MRI交替，30岁开始每半年一次经阴道妇科彩超联合血清CA125检查，尤其针对携带BRCA突变的女性[13]。针对低风险女性，Bolze等[14]将25 591例40~74岁女性纳入回顾性病例对照研究，平均风险组45岁时有0.69%的女性被诊断为乳腺癌，而低风险组的女性在51岁时达到了这一比例;平均风险组50岁时有1.41%的女性被诊断为乳腺癌，而低风险组的女性在58岁时达到这一比例，表明低风险女性比普通人晚5~10年开始乳腺癌钼靶筛查的建议是可行的。此外NCCN指南建议将BRCA1/2、CDH1、PALB2、PTEN、STK11和TP53基因检测纳入乳腺癌高风险人群筛查范畴[13]。
国内筛查现状
自2009年中国推动实施妇女宫颈癌和乳腺癌的筛查项目， 将农村妇女乳腺癌筛查纳入重大公共卫生服务项目，2019年又将其纳入基本公共卫生服务项目，2022年《乳腺癌筛查工作方案》将筛查范围扩大至35~64周岁的城乡妇女。目前乳腺癌筛查项目已经覆盖国内2600余个县区市。但是，有组织的群体筛查覆盖的人群还是有限，因此提倡在年度体检和就医过程中采用机会性筛查。
在尚未开展乳腺癌普查的现状下，定期BSE 可以提醒女性参与机会性筛查，从而提高早期诊断率尤其是部分地区医疗资源相对匮乏，CBE可作为低成本、易进行的筛查方式。国内男性BRCA2突变携带者的早期筛查方式是比家系中最早发生男性乳腺癌的年龄提前5~10岁时进行乳腺钼靶和MRI检查[15]。由于中国女性乳腺癌第一个高峰期比欧美人群早10~20年，有研究认为对于高危人群筛查可以从25岁开始[16]。
以乳腺钼靶为主的筛查方案不适合中国女性。乳腺超声检查对中国女性乳腺癌的检出率、准确性和成本效益比都显著性优于钼靶检查[17-19]。Gao等[20]进行的一项横断面研究纳入了中国大陆31个省份超过5000个超声诊断科室，估计中国大陆每位超声医师平均每年接收4400余名患者。超声医师的专业水平是诊断准确率的重要影响因素，中国大陆医院超声诊断乳腺癌的准确率约为73.64%。MRI可作为乳腺超声、钼靶检查之外的重要补充检查方法。Guo等[21]开展了一项队列研究检测11093例乳腺癌患者基因情况，0.37%患者为TP53种系突变携带者，TP53携带者同侧乳腺肿瘤复发率显著性高于非携带者(21.1%vs3.8%)，TP53携带者的对侧乳腺癌10年累积风险也明显高于非TP53携带者(17.9% VS 3.6%)。对于携带BRCA1/2、TP53突变基因或高家族风险人群，乳腺MRI灵敏度高，有助于早期发现微小病灶，尤其是对于可治愈的早期浸润性癌MRI筛查效率较高。但乳腺MRI设备昂贵、检查费用高、影像科医师培养周期较长，在基层筛查的推广中具有一定困难。因此，乳腺MRI目前主要用于乳腺超声和钼靶的补充检查以及基因突变携带者等高危人群的筛查。
循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)是乳腺癌的生物标志物。2021年CTC检测进入临床普及阶段。Shao等[22]纳入了343名参与者，至少通过超铜靶 MRI中的 一项，并加CTC检测，对乳腺癌乳腺良性疾病和无乳腺疾病女性进行检查，MRI的灵敏度最高，CTC的特异度最高，CTC检测诊断准确性与乳腺影像检查的准确性相当，并且对医师的依赖性相对较小，但是成本很高，目前较难推广。
国内指南建议，对乳腺癌高风险人群进行 BRCA基因检测[23]。
乳腺癌风险评估模型与遗传诊断
乳腺癌风险评估模型
乳腺癌的风险评估模型是将乳腺癌相关的高危因素量化，通过数值评估患癌风险，便于对人群进行分层管理[23-24]。此类决策辅助工具可以帮助高危女性接受遗传咨询，从而采取筛查和预防措施来降低患乳腺癌风险[25] 。BRCA1和BRCA2突变携带者70岁时患乳腺癌的累积风险分别为55%~65%、45% 47%，BRCA1突变携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险始终高于BRCA2突变携带者[26]。不同于欧美国家中国乳腺癌患者中BRCA2突变率高于BRCA1[27]。另外，BRCA1/2突变携带者患胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤的风险高于一般人群[27]。其他危险因素(例如生育史、避孕药、激素替代治疗、早期辐射暴露、饮酒、吸烟)及家族史也会影响个体患乳腺癌的风险通过使用基于风险因素的评估工具，在风险分层指导下筛查的成本效益高，避免了一定程度过度诊断能够更合理高效地利用医疗资源[14,28]。
在一些西方国家，Gail模型、Claus模型和BR-CAPRO模型已广泛应用于临床遗传咨询，以估计个人患乳腺癌和(或)其他妇科癌症的终生风险和BRCA1/2突变的可能性。Gai模型结合了人口学和病史特征，针对未检测出基因突变但处于高风险状态的女性，纳入了家族史等信息，计算女性5年和终生(截至90岁)患乳腺癌风险。Gail模型在乳腺癌发病预测中应用最为广泛，也更适用于大规模的筛查为欧美乳腺癌风险人群早期识别以及临床诊疗提供了有利依据，但是Gal模型并未考虑BRCA1/2突变等乳腺癌易感基因突变对风险评估的影响。此外Qin等通过分析亚洲人群的BRCA变异数据(中国人群的数据占比约64.4%)，揭示了亚洲人群以及亚洲不同地区人群BRCA突变的种族特异性[2,29]。Gail模型的风险估计主要基于白人女性的数据，对中国人群的风险估计可能不够准确，对中国女性乳腺癌发病风险预测能力仍有争议。Gao等[30]认为Gail模型联合影像检查来预测乳腺癌恶性病变，能提高针对中国人群乳腺癌的诊断能力，仍需更进步的研究来完善验证。Clau模型较为简化，用于估计遗传性乳腺癌风险，但是不直接识别特异的基因突变[31]。BRCAPRO模型可评估携带BRCA1/2突变的风险与患乳腺癌风险，考虑到家族中既往基因检测结果和卵巢切除术的情况[32]。Ang等[33]在马来西亚和新加坡的医院中招募志愿者建立亚洲人的风险评估，其中75.4%为中国人，马来人和印度人BRCA1致病性变异发生率较高;相比基于欧洲女性的模型此研究开发模型可以更准确地预测BRCA2基因突变，提示了不同人群的特异性建模对于实现准确地预测BRCA突变的重要性。Sun等[34]将491例携带BRCA1/2突变的患者建模并验证，为评估BRCA1/2突变携带者患对侧乳腺癌风险提供了有效工具，可以帮助患者与临床医生做出个性化降低风险的决策。有一些研究将多基因风险评分用于人群风险分层和个人风险评估，并取得较好的预测效果[35-37]国内针对乳腺癌的风险预测模型较少，缺乏基于大型人群的研究来验证风险预测模型在个体化乳腺癌筛查中的应用。
遗传咨询和基因检测
美国预防服务工作组(United States Preventive Services Task Force, USPSTF)建议，经过风险评估后阳性结果的女性应接受遗传咨询，遗传咨询后明确为高风险的个体者应进一步接受基因检测[38]。遗传咨询贯穿于整个基因检测的过程，基因检测前的遗传咨询能够缓解个体焦虑情绪。有BRCA突变或相关肿瘤的个人史或家族史、关注自身肿瘤易感基因有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(polyADP-ribose polymerase inhibitors, PARP1)治疗或手术方式选择需求的人群，是BRCA基因检测的适宜人群[23,39]；而且有必要检测BRCA突变者的双亲，甚至鼓励其他亲属做遗传咨询及基因检测，明确突变家族[40]。在极少数情况下，父母双方均无BRCA突变。Wu等[39]纳入了中国34个行政区2080名健康者和552例患BRCA突变相关癌症的患者，发现汉族人中携带BRCA致病性或疑似致病性种系变异的发生率为0.53%，而始祖突变在健康个体中的发生率为0.44%，在癌症患者个体中为5.89%。NCCN指南建议BRCA1/2突变携带者在考虑胚胎植入前 遗传诊断[13]。男性乳腺癌约占所有乳腺癌的1%，通常是BRCA2突变。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者中BRCA种系突变的发生率约为10%~20%[41]。 NCCN指南建议TNBC女性接受包括BRCA1/2 TP53、PALB2等基因在内的多基因检测，以指导治疗决策[13]。随着二代测序技术的普及与检测费用的相对降低，基因检测的成本效益将大大提高，尤其对于TNBC女性，年龄可能是其BRCA突变检测的非限制因素[42]。TP53突变可致罕见的李-佛美尼综合征(Li-Fraumeni syndrome，LFS)[43]。Fortuno[44]基于146个携带TP53突变家族的多中心研究的数据，分析人群系谱和表型信息，发现了携带TP53突变的女性和男性在50岁时患任一癌症的累积风险分别为92.4%和59.7%，携带TP53突变的女性50岁时患乳腺癌的累积风险为63.3%。建议乳腺癌发病年龄 30岁患者或来自LFS家系的女性进行TP53基因检测[43-44]。Sun等[45]基于北京大学肿瘤医院乳腺中心的8085例未经选择的乳腺癌患者的家族史和携带高危易感基因BRCA1、BRCA2和PALB2的数据使用模型评估了三种不同基因筛查模式下的成本效益:针对乳腺癌患者都做基因检测;针对有家族史或达到临床条件的乳腺癌患者做基因检测;所有患者均不做基因检测。研究发现，为期1年的未经选择的多基因检测可以预防7868例乳腺癌或卵巢癌病例和5164例乳腺癌或卵巢癌病例死亡，认为未经选择的多基因检测成本效益较好，可以面向所有乳腺癌患者进行推广。Lei等[46]讨论了在中国人群中全面识别BRCA1/2突变携带者的人群筛查方法，提出了适用于中国人群的筛查步骤，并建议所有患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的患者，以及有明确BRCA1/2相关癌症家族史的健康人群进行BRCA1/2基因检测。
欧美在20世纪80年代开设了肿瘤遗传或家族性肿瘤咨询门诊，目前国内主流仍是肿瘤专科医生承担部分遗传咨询工作，仅少数肿瘤专科医院和大型综合医院设置遗传咨询门诊。遗传咨询和检测的推广不仅涉及到完善伦理和法规[40,47]，还包括特定医疗环境下对基因检测的重视程度、基因检测覆盖范围，以及部分高风险女性可能担心因阳性结果而受到歧视、国内基因检测尚未纳入医保等问题[48]。
减少遗传性乳腺癌风险的措施
手术预防
Yadav等[49]纳入了10项前瞻性研究，随访同侧浸润性乳腺癌手术治疗的女性，包括66%非西班牙商白人和15%非商美国人，BRCA1、BRCA2和CHEK2基因致病性变异携带者发生对侧乳腺癌的风险均显著性升高;绝经前BRCA1致病性突变、BRCA2致病性突变携带者的对侧乳腺癌10年累积发病率分别约为33%、27%;绝经后BRCA1致病性突变、BRCA2致病性突变携带者的对侧乳腺癌10年累积发病率分别约为12%、9%;BRCA1致病性突变、BRCA2致病性突变的绝经前妇女对侧乳腺癌的15年累积发病率均>20%;在65岁以上的绝经后致病性变异携带者中，并未发现其与对侧乳腺癌风险有显著相关性。van Barele等[50]在荷兰进行的遗传性乳腺癌和卵巢癌研究队列中，纳入了963例患有原发性BRCA1/2相关乳腺癌pT1分期女性，发现BRCA1突变携带者比BRCA2突变携带者更易发生较大的肿瘤(pT1c 71.6%vs 63.3%)，并且BRCA1突变携带者多为雌激素受体阴性肿瘤(79.7%vs 26.4%)，其化疗效果较差。美国国家癌症研究所认为，双侧预防性乳房切除术可使BRCA1基因或BRCA2基因致病性变异的女性患乳腺癌的风险至少降低95%，在有明确乳腺癌家族史的女性中降低高达90%%，NCCN指南建议进行个体化讨论[23]。与全乳房切除术相比，保留皮肤的乳房切除术和保留乳头乳晕的乳房切除术外观好，重建更安全。选择手术方式时，社会心理因素也是一项重要的决策影响因素[51-53]。 Liu等[54]纳入了14782例乳腺癌病例，浸润性导管癌患者居多，19.5%患者进行了保乳手术，倾向评分匹配后，接受保乳术的浸润性导管癌患者的生存率与接受乳房切除术的患者无统计学差异，但是，与接受乳房切除术的患者相比，接受保乳术的患者总生存期更佳，这可能与保乳术后的患者接受辅助放疗，以及在心理状态和术后并发症方面表现更佳有关。Kunkler等[55]通过比较保乳术后放疗或不放疗的女性患者，指出对于65岁及以上的低风险、激素受体阳性的早期乳腺癌患者不进行放疗与局部复发的发生率增加相关，但与远处复发无关。USPSTF指出降低风险的输卵管卵巢切除术可使乳腺癌发病率降低37%~100%，全因死亡率降低55%~100%， 还可降低乳腺癌同侧和对侧复发的概率。Saul等[56]纳入了9900例50~70女性乳腺癌患者，发现使用雌激素者患乳腺癌风险略微增加，并且停止激素替代治疗后此风险也将不存在短期接受激素替代治疗(<5年)的女性患乳腺癌风险较低，术后激素替代治疗的乳腺癌风险取决于治疗类型和持续时间。在中国，关于BRCA1/2突变携带者的预防性双乳切除术的实例很少，鲜有报道。
药物预防
早期乳腺癌临床试验协作组(The Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group,EBCTCG)基于ABCSG X、SOFT、TEXT 和 HOBO试验，纳入了7 230例接受卵巢抑制或切除治疗的绝经后女性病例，发现芳香化酶抑制剂组的乳腺癌复发率更低(RR= 0.79)、远处复发相对较少(RR=0.83);关于死亡率无复发死亡事件、全因死亡率，芳香化酶抑制剂组和他莫昔芬组未发现显著性差异;芳香化酶抑制剂组女性的骨折发生率高于他莫昔芬组(RR=1.27)，可以使用双麟酸盐来保持骨密度并减少接受芳香化酶抑制剂女性的骨折发生率;绝经前妇女可选择使用芳香化酶抑制剂而非他莫昔芬，可以将5年和10年乳腺癌绝对复发风险降低约3%;而对于绝经后女性，在接受不同治疗药物0~4年间，相比他莫昔芬芳香化酶抑制剂可以更有效地降低5年复发风险;而至第5年后，未能发现益处增减;相比芳香化酶抑制剂，采取他莫昔芬治疗的患者，子宫内膜异常(包括子宫息肉和子宫内膜癌)更常见[57]。 Ryu等[58]纳入了78320例绝经期前韩国女性病例开展队列研究44.2%病例归入他莫昔芬组，55.8%病例归入对照组，发现他莫昔芬组女性发生子宫疾病的风险显著性增加(HR=3.77)。目前缺乏针对中国人群中携带BRCA1/2突变的健康女性使用药物以降低患乳腺癌风险的大样本研究
一项随机、双盲OlympiA试验(NCT02032823)[59]将1836例BRCA1/2致病性种系突变的高危早期乳腺癌患者随机分配至奥拉帕利组和安慰剂组82.2%患者为TNBC，大约一半的病例接受辅助治疗，另一半接受新辅助治疗，93.7%患者同时接受葱环类药物和紫杉烷类药物治疗 26.4%患者也接受铂类药物治疗(主要是新辅助治疗)，72.2%患者携带BRCA1致病性种系突变，27.1%患者携带BRCA2致病性种系突变，治疗组之间BRCA1和BRCA2致#病性种系突变均匀分布;结果表明BRCA1/2致病性种系突变者，以及高复发风险、激素受体阳性的早期乳腺癌患者应考虑在辅助化疗或新辅助化疗后联合内分泌治疗加奥拉帕利治疗。
基于临床试验OlympiA(NCT02032823)，美国食品药品监督管理局于2022年正式批准奥拉帕利用于HER2阴性的BRCA种系突变携带者乳腺癌的相关治疗。中国国家药品监督局评审中心已于2024年1月9日受理了奥拉帕利单药或与内分泌治疗药物联合用于既往新辅助化疗或辅助化疗的BRCA1/2种系突变的HER2阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗的申报，目前仍在待审核状态。
人工智能在乳腺癌筛查中的应用
Eriksson等[60]将4项队列进行汇总分析，共纳入739例女性乳腺癌病例及7812例对照，均为45~69岁，通过将乳腺钼靶检查和人工智能结合，发现基于影像学的风险预测模型比基于家族史等的风险预测工具有更佳的亚型辨别能力，可能有助于更加个性化筛查方式的实现。人工智能支持的筛查可以帮助精准涵盖高风险筛查人群，避免不必要医疗手段和医疗资源的浪费。深度学习有望通过分析基因组数据或是影像数据，为个性化治疗提供支持[61-63]。人工智能乳腺癌筛查不管是在社区还是在专科医院，都具有推广的潜力，帮助患者早诊断及时干预，进而提高预后;但由于数据隐私、模型的泛化能力以及在医疗实践中的验证等问题，人工智能在乳腺癌领域的相关应用仍需要完善与优化，从而进一步在非特定癌症人群中推广验证[64]。
总结与展望
携带BRCA1/2基因致病性突变与患乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的风险增加有关[46]。BRCA基因检测具有高度灵敏度和特异度，识别BRCA突变携带者依赖于高质量BRCA突变参考数据库的可及性，然而绝大部分的BRCA数据来源于白种人(高加索人)[29]，中国人群和非中国人群的BRCA突变有显著性差异，依靠高加索人群的数据无法为中国人群提供精准服务。未来急需建立中国人群特异性BRCA突变数据库，以解析中国人群特异的突变谱，为有效识别中国人群的BRCA致病性突变提供重要支持。
综上，建立高质量的风险预测模型是早期精准识别高风险人群的重要途经，基于患者家族史等个人信息或者乳腺影像信息的建模进行风险分层，对个性化筛查手段和预防选择有重要指导意义。未来急需构建与解析中国人群的BRCA数据库，以进步构建更适用中国人群的精确的风险预测模型，可以促进早筛早诊政策的进一步推进，帮助减轻中国乳腺癌尤其是遗传性乳腺癌负担。
略
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