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SMARCA4失活通过诱导TGFβ信号通路驱动STK11/KEAP1共突变肺腺癌的侵袭性

09月23日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

虽然靶向治疗极大地改善了部分肺癌患者预后,但由于基因组特征等因素,个体间疗效差异非常明显。SMARCA4基因属于抑癌基因,已有文献报道携带SMARCA4失活突变的肺癌患者生存期更短。然而,SMARCA4基因失活导致NSCLC患者预后不良的机制,以及对STK11/KEAP1共突变肺腺癌侵袭性的影响尚不清楚。为此,有研究者基于临床标本和临床前模型,探索了SMARCA4失活对STK11/KEAP1共突变肺腺癌侵袭性的影响机制,并尝试寻找潜在有效的治疗方案。相关成果已于2024年ELCC大会上公布,本文对此进行简要解读和分享,希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考,造福更多肺癌患者。

研究背景

由于分子检测技术和精准诊疗的进步,靶向治疗极大地改善了部分肺腺癌(LUAD)患者的预后。然而,致癌驱动因素内部存在很大的异质性可导致个体疗效的差异,共突变基因也会影响靶向治疗反应和患者生存结局。

STK11是一种抑癌基因,可调控细胞增殖和基因组修复,有研究提示STK11基因突变与免疫治疗效果欠佳相关。KEAP1编码蛋白调控Nrf2稳定性,从而间接影响细胞氧化还原应激过程。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,STK11或KEAP1失活突变可增强肿瘤的侵袭性,导致患者对化疗和免疫治疗反应不佳。SMARCA4基因也属于抑癌基因,已有文献报道携带SMARCA4失活突变的肺癌患者生存期更短。然而,SMARCA4基因失活导致NSCLC患者预后不良的机制,以及对STK11/KEAP1共突变肺腺癌侵袭性的影响尚不清楚。

研究方法

研究者对临床标本和同源临床前模型进行多组学分析,然后在体外和体内进行功能验证,以探索SMARCA4缺失对STK11/KEAP1突变(SSK)LUAD肿瘤生物学行为的影响。

研究结果

MSK-LUAD队列(N=5049)临床数据分析证实,SSK肿瘤患者转移比例更高,且预后显著更差(图1)。对该队列部分肿瘤标本(N=49)进行转录组学分析,结果显示,上皮间充质转化(EMT)、转移和TGFβ信号通路相关基因上调,SSK肿瘤中这一变化更为明显(图2)。

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图1、MSK-LUAD队列(N=5049)临床数据分析,发现SMARCA4缺失及STK11/KEAP1突变患者总生存期更短(A),转移比例更高(B)

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图2、MSK-LUAD队列部分肿瘤标本(N=49)转录组学分析,对比SMARCA4及STK11/KEAP1三基因变异与两基因变异肿瘤的基因富集特征

为了进一步探究导致上述差异的机制,研究者建立了SMARCA4单基因敲除(KO)、SMARCA4及KEAP1(SK)双基因KO和SSK三基因KO的同源LUAD细胞系模型。针对细胞的多组学分析发现SSK-KO模型中转移、肿瘤干性和TGFβ相关通路上调,这与临床标本的转录组数据分析结果一致。与这些结果一致,细胞功能研究显示,SSK细胞模型中EMT标志物的表达、迁移/侵袭和集落形成能力增强,但经TGFβ抑制剂处理后,上述变化恢复至正常水平(图3)。值得注意的是,TGFβ信号通路被抑制后,SSK细胞对LUAD不同治疗方法变得更为敏感,包括KRAS抑制剂和顺铂。

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图3、(A)三基因敲除与双基因敲除同源LUAD细胞系之间差异表达基因富集分析。(B)TGFβ抑制剂(SB)或DMSO(D)处理后同源H358细胞侵袭能力和(C)凋亡检测

研究结论

SMARCA4失活可上调STK11/KEAP1突变LUAD肿瘤中的TGFβ信号通路,诱导更强的侵袭性表型。TGFβ药物抑制不仅可逆转侵袭性表型,还会使得肿瘤细胞对靶向治疗或化疗更为敏感。

参考文献

本文主要参考alvaro Quintanal-Villalonga, et al. SMARCA4 inactivation drives aggressiveness in STK11/KEAP1 co-mutant lung adenocarcinomas through the induction of TGFβ signaling. 2024 ELCC Abstract #228P; Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-6. 10.1016/esmoop/esmoop102579。

声明:本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考

CN-142113

   责任编辑:肿瘤资讯-Bear
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评论
09月23日
赵建国
南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科
SMARCA4失活通过诱导TGFβ信号通路驱动STK11/KEAP1共突变肺腺癌的侵袭性
09月23日
韩宪春
山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科
SMARCA4失活可上调STK11/KEAP1突变LUAD肿瘤中的TGFβ信号通路,诱导更强的侵袭性表型。TGFβ药物抑制不仅可逆转侵袭性表型,还会使得肿瘤细胞对靶向治疗或化疗更为敏感。
09月23日
李占林
河北北方学院附属第一医院 | 中医科
深度缓解了患者及其家属的治疗经济压力