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JAMA Oncology＆CSCO指南：免疫相关心脏损伤的临床诊疗

09月02日

来源：上海市胸科医院呼吸内科张波博士

前言： 免疫相关心脏损伤是免疫检查点抑制剂应用过程中少见，但是非常严重的不良反应，文献报道重症免疫相关性心肌炎的死亡风险超过 30% 。近期， JAMA Oncology 杂志发表了一项关于免疫检查点抑制剂所致心肌损伤的荟萃分析，笔者结合 CSCO 指南中关于免疫相关性心脏损伤的指南，讨论该病的诊疗。

问题 1 ：发生率有多少？

报道不一，多数报道发生率在 0.5%-1.2% ，多为 3 度以上。 发表于 JAMA Oncology 的这篇文章，共纳入 83315 例患者，其中 589 例患者发生免疫相关性心脏不良反应，整体发生率为 0.8% 。而 CSCO 指南引用的数据免疫相关性心肌炎发生率为 1.14%( 美国 ) 和 1.05%( 中国 ) 。

问题 2 ：死亡率有多少？

30%-50% 。 JAMA Oncology 杂志报道的死亡比例为 37.7% ， CSCO 指南引用的数据为 39.7%-50% 。

问题 3 ：是否存在药物差异。

有争议。 在 JAMA Oncology 发表的这篇文章中， PD-1 的发生率略高，接受 PD-1 和 PD-L1 治疗的患者，全因免疫相关心脏不良反应发生率为 1.07% 和 0.63% ，其中，三度以上免疫相关心脏不良反应发生率分别为 0.69% 和 0.40% ；在这篇文章中，研究并未发现具体的药物发生率的差异，除了西米普利单抗导致免疫相关性心脏不良事件的发生率更高 ( 全级别为 3.77% ， 3 度及以上为 2.91%)。

药物与心肌不良反应发生的关系

而 CSCO 指南引用的数据中， PD-L1 的发生率略高， CTLA-4 抑制剂发生率最高。接受 PD-1 、 PD-L1 、 CTLA-4 免疫检查点抑制剂治疗后，免疫相关心脏不良反应发生率分别为 0.5% 、 2.4% 和 3.3% 。

问题 4 ：联合治疗是否增加免疫相关心脏不良事件的发生风险。

取决于联合的具体药物，与蒽环类及 CTLA-4 抑制剂联合应用，增加心脏不良事件发生风险，与其他药物联合暂未观察到风险的增加。 在 JAMA Oncology 发表的这篇文章中，在免疫检查点抑制剂基础上联合铂类药物、紫杉醇、氟尿嘧啶、 TKI 、贝伐单抗并没有显著增加免疫相关心肌不良事件的发生，但联合蒽环类药物可显著增加心脏不良事件的发生；在 CSCO 指南中也特别提出， PD1 或 PD-L1 联合 CTLA-4 制剂治疗时，免疫相关心脏不良事件发生率更高，且出现更早更严重，死亡率更高。

问题 5 ：免疫相关心肌事件何时发生？

80% 发生于 3 个月内，多数在 1-1.5 个月以内，但是有少见迟发性情况。 JAMA Oncology 发表的这篇荟萃分析中，平均发生时间为 23.5 天，最迟为用药后 396 天出现临床表现； CSCO 指南中所引用的心肌炎中位发病时间为用药后 27 天，中位年龄 65 周岁，中国人群发病时间略微推后，平均为 38 天，中位年龄 65 周岁， 80% 的患者在前三个月内出现。

问题 6 ：免疫相关不良事件的临床表现？

免疫相关性心脏不良反应可表现为无症状、轻微症状或出现爆发性心肌炎，症状多样且非特异，较典型的症状包括心悸、胸痛、急性或慢性心衰、心肌炎、心包积液等。在 JAMA Oncology 发表的这篇文章中， 47.4% 的患者出现呼吸困难，为最常见的不良反应， 14.1% 的患者出现胸痛，另有 6.6% 的患者无症状， 2/3 的患者同时合并其他免疫相关性不良反应。 部分患者表现为无症状心肌炎，定义为： 接受免疫检查点抑制剂治疗后，肌红蛋白、肌酸激酶或 CK-MB 超过正常上限 2.5 倍，同时伴有肌钙蛋白明显升高，心电图或心脏超声改变，但患者没有任何心脏系统症状。

问题 7 ：需要进一步进行哪些检查？

实验室检查包括心肌酶谱、 D- 二聚体、心房利钠肽，心脏超声、心电图等，必要时可完善心内膜活检等治疗。

问题 8 ：如何治疗及治疗后的转归如何？

在 JAMA Oncology 发表的这篇文章中， 96 例患者接受了等效 1~2mg/kg 的甲强龙治疗， 63.5% 的患者症状改善， 28.1% 的患者死亡；接受甲强龙 500~1000mg 冲击的患者有 85 例， 43.5% 的患者症状改善， 43.9% 的患者出现死亡；静脉给予免疫球蛋白治疗的患者 63 例， 58.7% 的患者症状改善， 36.7% 的患者出现死亡； 21 例接受英夫利昔单抗治疗的患者， 38.1% 的患者症状改善， 42.9% 的患者出现死亡； 8 例接受利妥昔单抗治疗的患者， 62.5% 的患者症状改善， 14.3% 的患者出现死亡。

不同治疗药物及症状改善比例

而在 CSCO 指南中，则根据患者分级，给予激素为基础的治疗。

1 度：亚临床心肌损伤的患者 ( 只仅有心脏损伤标志物升高，但患者无症状 ) ，可以给予甲强龙 1~4mg 等效剂量静脉用药， 3~5 天后逐渐减量，直至心脏损伤标志物恢复至基线水平后，继续用激素 2~4 周，后续可继续免疫检查点抑制剂的应用，但需要加强监测；

2 度：心肌损伤的患者指有心肌损伤标志物异常，同时伴有轻微症状，静脉使用激素，用量同 1 度患者，不敏感的患者可酌情加用其他免疫检查点抑制剂使用，免疫检查点抑制剂再次治疗的时候需要非常慎重；

3 度及以上： 则需要给予甲强龙冲击治疗，冲击剂量为 500~1000mg 每天，持续 3~5 天，在心功能恢复基线水平后，继续给予激素治疗共计 4 周多左右。同时心律失常患者必要时给予心脏起搏治疗，呼吸支持治疗等，如果激素治疗 24 小时无改善，需要给予其他免疫检查点抑制剂、血浆置换等措施。

注意激素治疗过程中的消化道溃疡、高血糖、低钙血症等，并注意避免继发感染。

09月02日

吕志国

益阳市大通湖区人民医院 | 呼吸内科

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