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HER2变异NSCLC临床病理和分子特征

09月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人表皮生长因子受体2（HER2）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的蛋白表达、扩增和突变之间的异质性关系以及检测这些变异的最佳方法仍不清楚。此外，HER2变异NSCLC患者临床病理和分子特征仍有待进一步探索。为此，有韩国学者总结了超1600例NSCLC二代测序（NGS）数据，对HER2变异的异质性，患者临床病理和分子特征进行分析，相关结果已于2024年4月发表于Mod Pathol杂志（影响因子：7.5）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

研究者已在各种不同类型的肿瘤中鉴定出HER2基因变异。HER2过表达可促进血管生成、肿瘤侵袭和转移，从而导致肿瘤患者临床结局不良。致癌的HER2基因变异包括HER2突变、扩增或过表达。学界早已认识到HER2变异在肺癌发生、发展中的意义。然而，曲妥珠单抗并未为HER2过表达肺癌患者带来显著的生存获益。尽管HER2蛋白质过表达和基因扩增在NSCLC患者中均有报道，但与HER2蛋白过表达（2.5%至43%）相比，HER2扩增（2%至4%）NSCLC较为少见。还有其他可以导致HER2过表达的机制，例如第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的获得性耐药性。因此，NCCN和ASCO诊疗指南推荐对NSCLC患者进行包括HER2在内的全面分子检测，特别是EGFR-TKI治疗失败的患者。然而，不同于乳腺癌或胃癌，NSCLC中HER2染色模式和HER2变异的最佳检测方法尚不明确。

在肺癌患者中，相较于HER2扩增或过表达，HER2突变可能更为常见，其总体发生率约为2%到4%，而在EGFR/KRAS/ALK突变阴性的NSCLC患者中，其发生率高达6%。先前的研究表明，HER2突变和扩增是不同的实体。HER2突变NSCLC通常具有明显的临床特征，例如常见于肺腺癌、女性和不吸烟者。然而，尚无研究报道除HER2突变以外的HER2变异类型患者临床特征，也没有区别HER2点突变和非酪氨酸激酶结构域（Non-tyroine kinase domain，TKD）突变。由于HER2点突变在NSCLC中的低发生率，其临床病理特征也未被充分研究。此外，多数HER2突变患者免疫组织化学（IHC）阳性，但蛋白表达、扩增和突变之间的关系尚不清楚。

因此，本研究旨在阐明HER2基因变异NSCLC患者的临床病理和分子特征，并探讨应用NGS和IHC检测HER2变异的可行性。

研究结果

1680例患者的NGS数据和银原位杂交（SISH）结果显示，分别有30例（1.8%）和59例（3.5%）患者携带HER2扩增和突变。当两种检测结果CN（拷贝数）存在差异时，以SISH结果为准。4例NGS CN>4的患者通过SISH确定为CEP17多倍体。HER2变异NSCLC患者的临床病理特征和分子概况分别如表1和图1所示。HER2变异发生率与既往文献报道一致，HER2扩增和突变患者占所有NSCLC病例的2%到4%之间。在HER2突变患者中，48例（81.4%）为20号外显子插入突变，11例（18.6%）为点突变。根据突变位置，HER2突变患者被重新分类为52例TKD突变和7例非TKD突变。2例20号外显子插入突变和3例点突变与HER2扩增同时发生，在统计分析中，此类病例被归类为突变。

图1. 入组患者临床病理与分子特征瀑布图

超过96.6%的患者分期为III-IV期，实验（HER2变异）组和对照组之间的疾病分期没有显著差异。67.4%的HER2变异患者同时携带TP53突变，其中24例（TP53共突变发率80%）为HER2扩增，31例（59.6%）为HER2 TKD突变，5例（71.4%）为非TKD突变。尽管非TKD突变和扩增与TP53突变同时发生的频率比HER2 TKD突变更高，但差异不显著（P = 0.102）。然而，共突变发生的频率仍然显著高于对照组（P = 0.006）。与HER2非TKD突变和对照组相比，TKD突变，包括HER2 20号外显子插入突变，在非吸烟者（75%）和年轻女性（78.8%，平均年龄：58.6岁）中更为常见，差异具有显著性。HER2 TKD突变和非TKD变异表现出不同的分子和病理特征。尽管携带非TKD突变或扩增的患者通常伴有其他驱动突变如EGFR、KRAS和SMARCA4，TKD突变与其他驱动突变互斥（P < 0.001）。携带HER2 TKD突变的患者组织学类型均为腺癌，而携带非TKD突变或扩增的患者则部分为鳞状细胞癌（P = 0.011）。在携带HER2扩增的患者中，常观察到中心坏死和细胞高度异型性的实性生长模式。携带HER2突变的腺癌肿瘤细胞通常具有丰富的细胞质、大核和明显的细胞间连接成分。此外，经常可以观察到局灶性微乳头成分。与对照组相比，HER2 TKD突变肿瘤更常见微乳头生长模式。HER2 TKD突变患者的肺转移发生率，包括粟粒性肺转移或血管淋巴转移，显著高于对照组（P < 0.001）。非TKD HER2突变与TKD突变生物学行为存在差异。非TKD HER2突变在男性患者中更为常见（85.7%）。2例HER2点突变与EGFR和KRAS突变同时发生，最终均被鉴定为非TKD突变：D277H为细胞外域突变，G660D为跨膜域突变。11例HER2点突变中，4例位于TKD（L755P和V777L），其余7例位于TKD之外。

HER2变异组和对照组OS比较结果如图2所示，HER2变异组中位OS时间相对较短：HER2变异组为30.3个月，对照组为25.9个月。HER2 TKD突变和包括HER2扩增及非TKD突变在内的总HER2变异，均与较差的OS相关（图2A，B）。在HER2变异组中，非TKD突变患者的OS劣于TKD突变，但差异不显著（图2C）。

图2.总HER2变异vs对照组（A）、HER2 TKD突变vs对照组与HER2 TKD突变vs扩增或非TKD突变（C）患者OS生存曲线比较

表2总结了胃癌和乳腺癌HER2扩增和突变评分系统的比较结果。评分系统影响了对HER2突变和扩增IHC 1+和2+评分结果的解释。依据胃癌评分系统，10%或更多基底外侧膜染色强度为弱到中等会被归类为2+。然而，根据乳腺癌HER2评分系统，如果患者完整的膜染色阳性没有超过10%则会被归类为1+。HER2 SISH结果显示，在接受SISH检测的30例HER2扩增患者中，有7例（23.3%）为17号染色体着丝粒（CEP17）多倍体，其中4例HER2扩增结果最终阴性，而另外3例HER2 CN>6。30例HER2扩增患者中有21例（70%）IHC为膜免疫反应性3+，而30例患者中有7例（23.3%）为1+到2+。即使没有HER2扩增，包括20号外显子插入突变在内的52例TKD突变患者中有33例（63.5%）IHC表现为完全或不完全膜免疫反应性1+到2+。7例非TKD点突变患者中有4例（57.2%）显示出不同强度的膜染色，而1例同时携带HER2扩增的非TKD点突变患者膜IHC评分为3+。尽管在HER2变异组中1+和2+IHC评分的患者比例显著更高，但68例对照患者中也有20例（29.9%）膜免疫反应性为1+或2+。

表2. 对比胃癌和乳腺癌HER2扩增和突变评分系统

26例SISH确认扩增的患者中，有4例（15.4%）在IHC和SISH信号上显示出异质性（表3）。其中1例（3.8%）显示出空间上的异质性，微乳头腺癌区域为3+的IHC评分（60%）和较高的CN，而腺泡区域为2+的IHC评分和低水平扩增。2例扩增患者（6.7%）表现出混合模式，特征是细胞簇样2+的IHC评分和30%的染色阳性，混合了扩增和未扩增的细胞簇。

表3. SISH证实的HER2扩增组患者中扩增模式的异质性

在43例携带HER2扩增和点突变的患者中，6例（约14%）同时携带EGFR突变，2例患者在HER2 IHC结果中表现出异质性，SISH分析显示为嵌合型扩增。在这2例患者中，根据胃癌评分系统和乳腺癌评分系统对IHC结果的解释结果不一致，分别为2+和1+。

研究结论

本研究发现，HER2基因变异NSCLC患者，特别是HER2 TKD突变，预后显著更差。NSCLC HER2基因变异存在很大的异质性。HER2 TKD突变和HER2扩增患者IHC评分通常为3+，有望成为抗HER2靶向治疗靶点。NGS可能是检测NSCLC患者HER2变异的最佳方法，并可识别伴随的共突变。此外，临床病理特征，如年龄较小、不吸烟、女性、血行或淋巴转移、腺癌和HER2-IHC结果可用于识别HER2基因突变的NSCLC患者。

参考文献

本文主要参考Stricker T, Jain N, Ma E, et al. Clinical Value of Timely Targeted Therapy for Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With Actionable Driver Oncogenes. Oncologist. Published online February 28, 2024. doi:10.1093/oncolo/oyae022。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

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责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Rex