急性未分化白血病（AUL）是一种无法确诊为急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）的罕见急性白血病，预后较差。AUL患者在获得缓解后进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是AUL患者长期生存的有效方法。维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）的治疗方案协同作用强且安全性可耐受[1]，但目前尚无VA方案治疗AUL的相关研究。去年12月，郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院血液病科）的魏旭东教授在Haematologica杂志上发表了一项病例报告[2]，报道了1例采用VA方案治疗AUL并获得完全缓解（CR）的病例。【肿瘤资讯】将相关内容进行整理，以飨读者。
一例无法确诊为AML和ALL的罕见AUL患者
患者，女性，50岁，因“疲劳”入院，入院后查血常规示：白细胞（WBC）计数11.24×109/L，血红蛋白（Hb）69g/L，血小板（PLT）计数29×109/L。骨髓穿刺及活检示：骨髓有核细胞增生活跃，其中原始细胞占60.2%，原始单核细胞和幼稚单核细胞占9.8%（见图1）。流式细胞术检测如图2所示：46.04%的原始细胞表达CD10/34/38/117/123，弱表达CD7/33/45，强表达CD56，不表达HLA-DR、CD2/3/4/5/11b/11c/13/14/15/16/19/20/36/64/303、cMPO、cCD3/79a，25.46% 的有核细胞为骨骼成熟的粒细胞。疑似急性白血病（ALAL），进一步考虑为AUL。该患者的染色体分析显示核型为46，XX，del（5）（q21q35）。突变筛查结果显示：NRAS-exon3-41.17%（exon3.c.182A＞GpGln61Arg），融合基因检测阴性。
AUL患者接受VA联合治疗，终获CR
在获得患者及家属签字的知情同意书后医生对患者进行了一个周期的VA方案治疗，具体方案为：阿扎胞苷0.1g每日1次，第1～8天；维奈克拉第1天100mg口服，第2天200mg口服，第3～11天400mg口服，第12～28天100mg口服。该患者在第12天时出了现IV度骨髓抑制及发热，医生改原治疗方案为服用泊沙康唑进行预防性抗真菌治疗。治疗过程中患者因骨髓抑制发生肺部及泌尿系链球菌感染，经抗感染治疗后痊愈。
该患者在接受VA治疗的第17天，查血常规示：WBC计数0.58×109/L、Hb66g/L、PLT30×109/L、中性粒细胞计数0.35×109/L。骨髓穿刺及活检示：骨髓有核细胞增生及原始细胞明显减少（17.5%）。流式细胞术检查示：微小残留病（MRD）为3.99%。检查结果提示该患者接受VA方案治疗的疗效良好。
该患者在接受VA治疗的第28天，查血常规示：WBC计数1.33×109/L、Hb75 g/L、PLT 262×109/L、中性粒细胞计数0.87×109/L。骨髓穿刺及活检示：骨髓有核细胞增生及原始细胞进一步减少（9.97%）。流式细胞术检查示：MRD为9.97%。检查结果提示该患者达到部分缓解（PR）。
该患者在接受VA治疗的第38天，查血常规示：WBC计数4.12×109/L、Hb97 g/L、PLT 292×109/L、中性粒细胞计数1.08×109/L。骨髓穿刺及活检示：骨髓有核细胞增生明显减少，未见原始细胞。流式细胞术检查示：MRD为2.43%。染色体分析显示核型正常：46，XX；检查结果提示该患者获得CR。
随后该患者开始接受第2个周期的治疗，具体方案为：阿扎胞苷0.1g每日1次，第1～8天；维奈克拉100mg口服，1～28天，同时接受泊沙康唑治疗以提高维奈克拉的血药浓度，并于治疗期间进行人类白细胞抗原（HLA）配型。该患者HLA与其同胞姐姐HLA完全相符，在接受完第2个治疗周期后第38天接受allo-HSCT治疗。移植第9天该患者的血细胞计数开始恢复，无严重相关并发症，移植后该患者每月复查骨髓穿刺和血常规均提示获得CR，流式细胞术MRD阴性也达到完全供体嵌合。目前该患者仍在定期接受医生的随访。
寻根溯源：AUL诊疗要点
目前，约有4%的急性白血病病例无法确诊为AML或ALL。此类病例被划分为不明谱系急性白血病 (ALAL) [3]。根据WHO分类，ALAL主要分为AUL和混合表型急性白血病（MPAL）两种亚型。其中，AUL在临床上很少见，尚无标准治疗方法，不表达已知的谱系特异性标记，但会表达CD34/38、TdT、HLA-DR和CD13/33、CD117。既往研究表明[4]，ALL治疗方案对ALAL患者的疗效优于AML治疗方案，临床上建议少数CD19阳性且无其他淋巴样特征的ALAL患者接受AML治疗方案治疗。
维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，能下调MCL-1，还能激活T细胞，增强其杀伤力，抑制线粒体介导的细胞凋亡，但容易产生耐药性。阿扎胞苷是一种去甲基化剂，能够抑制RNA和DNA甲基化，诱导DNA损伤，降低总蛋白质合成，能重新激活患者处于表观遗传沉默状态的肿瘤抑制基因，还能下调MCL-1。因此，VA治疗方案具有协同作用，一方面可降低白血病干细胞（LSC）对氨基酸的摄取，破坏LSC中的三羧酸（TCA）循环，有效抑制肿瘤细胞的能量代谢，另一方面，阿扎胞苷可以使AML患者的肿瘤细胞对维奈克拉更敏感。既往也有研究表明，VA方案对复发/难治（R/R）或不适合强化化疗的AML患者的疗效优于维奈克拉和阿扎胞苷单药。
尽管未见VA方案治疗AUL患者的相关研究报道。但在ALAL-NOS病例报道中[5]，接受VA方案治疗的6名患者均获得了CR。本例患者的髓系标志呈弱阳性，过氧化物酶及单核细胞分化标志物均不表达，T系标志CyCD3、sCD3阴性，B系标志CD19不表达，所以该患者不足以诊断为AML，根据WHO分类标准诊断为AUL。然而，该患者的CD117为阳性且CD33表达较弱，倾向于发展为AML，因此研究人员采用了AML治疗方案，加上AUL对常规化疗的反应率较低，研究人员最终采用了VA方案。
AUL的突变通常发生在信号通路基因中，如RAS基因突变。有研究表明[6]RAS突变可介导AML中的MCL1上调，导致维奈克拉的耐药性。尽管本例患者存在RAS突变，但患者疗效良好。另外，80%～90% 的AUL患者都存在5q染色体缺失（del5q）等细胞遗传学异常。临床研究发现[7]，del5q患者预后不良，中位OS仅为24.5个月。虽然该病例报告的AUL患者也存在del5q，但其在接受一个VA治疗周期后达到了CR，这表明VA方案在AUL患者治疗中具有明显优势。
小结：独辟蹊径，创新AUL治疗方案
VA方案在AML治疗中已得到广泛应用，但其在AUL治疗中的应用尚无相关研究。该研究首次报道1例AUL患者接受VA方案治疗并取得CR。结果显示VA方案在AUL患者的治疗中具有良好的疗效和安全性，为AUL患者提供了一种新的治疗选择，值得在临床上进一步推广。但由于该研究样本量有限，未来仍需开展更多的临床试验进行验证。
患者，女，50岁，持续性疲劳，近1个月体重下降，无显著既往病史，家族中也无类似血液疾病的记录。体格检查示全身多处淋巴结肿大；血常规检查示：WBC计数为11.24×109/L，Hb 69 g/L，LPT计数29×109/L；骨髓穿刺及活检示：有60.2%的原始细胞和9.8%的原始及幼稚单核细胞；流式细胞术检查示：46.04%的原始细胞异常表达CD10/34/38/117/123，弱表达CD7/33/45，强表达CD56，不表达HLA-DR及其他系列特异性抗原；染色体分析示：del（5）（q21q35）异常；基因突变筛查示：NRAS基因存在exon3.c.182A > G.p.Gln61Arg的突变。结合该患者的临床表现与辅助检查，可诊断该患者为（ ）。
A. 急性髓系白血病（AML）
B. 急性淋巴细胞白血病（ALL）
C. 急性未分化白血病（AUL）
D. 混合表型急性白血病（MPAL）
上一期《寻根溯源 | 以ASC为首发症状的“罕见”T-PLL，你遇到过吗？》的答案为B
[1]DiNardo C D, Jonas B A, Pullarkat V, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(7): 617-629.
[2]Kurosawa S, Hamakawa Y, Yoshimura Y, et al. When cancer disguises: small-cell lung cancer masquerading as HIV-associated lymphoma in leukaemic phase[J]. The Lancet Haematology, 2024, 11(2): e168.
[3]Van den Ancker W, Terwijn M, Westers T M, et al. Acute leukemias of ambiguous lineage: diagnostic consequences of the WHO2008 classification[J]. Leukemia, 2010, 24(7): 1392-1396.
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[5]Liu K, Li Y, Qiu S, et al. Efficacy of combination of venetoclax with azacitidine or chemotherapy in refractory/relapse acute leukemias of ambiguous lineage, not otherwise specified[J]. Experimental Hematology & Oncology, 2021, 10: 1-3.
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