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MTAP缺失NSCLC基因图谱及其与EGFR变异的关系

09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，MTAP基因缺失已成为合成致死机制药物开发的重要靶点。NSCLC等多种恶性肿瘤中常可检出MTAP基因缺失。因此，有必要了解MTAP基因缺失NSCLC基因图谱和临床结局，为相关药物的开发提供依据和参考。为此，有学者基于超3000例NSCLC基因测序数据，分析了MTAP基因缺失发生率，以及携带MTAP基因缺失的NSCLC患者基因图谱、与EGFR变异的关系及临床结局。相关成果已于2024年ASCO大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

染色体9p21位点含有抑癌基因CDKN2A（编码p16INK4A和p14ARF）、CDKN2B（编码p15INK4A）和甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因。在包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种恶性肿瘤中，经常可检出位于9p21染色体的CDKN2A/B和MTAP基因缺失（del）。

近年来，临床前研究证实MTAP基因编码的甲硫氨酸转移酶可催化腺苷酸的转移，在ATP的补救合成过程中发挥重要功能。也有研究证实，基于合成致死机制，MTAP del肿瘤对新型PRMT5和MAT2A抑制剂敏感。本研究旨在探索MTAP del NSCLC患者的基因组图谱和临床结局。

研究方法

MSK-IMPACT v7是一个基于DNA的二代测序（NGS）panel，覆盖了包括MTAP和CDKN2A/B在内的505个基因。研究者检索分析了所有基于MSK-IMPACT v7进行NGS检测的NSCLC样本。基于read counts和拷贝数分析对MTAP del和CDKN2A del进行确认。使用Fisher检验和多重检验校正进行MTAP del和MTAP非del肿瘤之间共变异基因的富集分析。

研究结果

在3010例进行NGS测序的NSCLC样本中，246例（8.2%）检出MTAP del；其中，243/246例（99%）同时携带CDKN2A del。MTAP del肿瘤患者更有可能是亚裔（P<0.01）和从不吸烟者（P<0.01）。

与MTAP非del肿瘤相比，MTAP del肿瘤中EGFR（Q=0.01）和SMARCA2（Q<0.01）变异频率更高，而KRAS（Q=0.05）和RB1（Q=0.02）变异频率更低（图1A）。被纳入的患者中有193例IV期MTAP del肺腺癌（LUAD）患者。在这些IV期患者中，121/193（63%）例存在已获批NSCLC一线靶向治疗的驱动基因共变异，包括46%的EGFR敏感突变（26%的EGFR 19del，17%的EGFR L858R）（图1B）。

图1、MTAP缺失的NSCLC基因图谱。对比MTAP缺失与非缺失NSCLC的共变异基因（A）；IV期MTAP缺失肺腺癌的共变异基因（B）。

在接受一线EGFR靶向治疗的NSCLC患者中，MTAP del与靶向治疗停药时间（TTD）无显著相关性（MTAP del与非del患者的中位TTD为19个月 vs 24个月，HR=1.2，P=0.57）。69例患者在第三代EGFR TKI治疗失败前后具有配对的NGS数据，这些患者基线时不携带MTAP del。在第三代EGFR TKI治疗失败后，10/69（14%）例患者检出获得性MTAP del，该频率高于其他已公认的第三代EGFR TKI耐药机制（SCLC转化：13%，EGFR扩增[amp]：10%，MET amp：10%，EGFR C797S：7%；图2A）。在检出获得性MTAP del的患者中，有4例患者未检出其他EGFR TKI耐药机制，6例患者同时存在另一种EGFR TKI耐药机制（EGFR amp：2，EGFR C797S、EGFR L718Q、SCLC转化和MET amp各1；图2B）。

图2、获得性MTAP缺失与EGFR靶向治疗耐药的关系。EGFR靶向治疗耐药后获得性基因变异或组织学改变（A）；获得性MTAP缺失与已公认的EGFR靶向治疗耐药机制的共存关系。

研究结论

在晚期肺腺癌患者中，MTAP缺失在携带可靶向驱动基因变异的患者中富集，特别是在EGFR突变患者中。此外，在EGFR靶向治疗进展后，有相当一部分患者可检出获得性MTAP缺失。上述结果提示靶向MTAP缺失的新型药物或许可为携带EGFR或其他致癌驱动基因变异的肺癌患带来额外益处。

参考文献

本文主要参考Rohit Thummalapalli, et al. Genomic landscape of MTAP deletions and association with EGFR alterations in NSCLC. 2024 ASCO Abstract #8599. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8599). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8599。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

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责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Rex