新一期肺癌前沿诊疗学术交流项目于线上顺利举办。本次会议邀请肺癌领域的专家学者，围绕经治非小细胞肺癌（NSCLC）与少见靶点NSCLC的现状和发展趋势展开深入探讨，旨在为肺癌患者带来更加精准、有效的治疗选择，以共同推动肺癌诊疗水平的整体提升。【肿瘤资讯】整理精华内容，以飨读者。
第四期肺癌前沿诊疗学术交流项目：
聚焦经治NSCLC及少见靶点现状与进展
此次会议邀请同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授担任大会主席，加州大学洛杉矶分校医学院Aaron Lisberg教授、北京胸科医院李红霞教授担任大会讲者，聚焦“TROP2 ADC肺癌研究最新进展”、“ADC药物为少见靶点NSCLC治疗带来新希望”，并邀请哈尔滨医科大学附属第一医院鲁海玲教授、山东省肿瘤医院滕菲菲教授、南开大学附属天津市第一中心医院赵智刚教授、陆军特色医学中心李梦侠教授、广州医科大学附属第一医院刘明教授以及中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授共同参与思维碰撞环节。
Aaron Lisberg教授在演讲中提到：
TROP2作为跨膜糖蛋白，在NSCLC及其他多种实体瘤中显著高表达，且与不良预后紧密相关，因此被视为极具前景的治疗靶点。TROPION-Lung01研究显示，在经治NSCLC患者中Dato-DXd单药即达到优异疗效和获益，且具有良好的耐受性。与当前标准方案多他赛相比，Dato-DXd在经治晚期NSCLC患者中已取得明显PFS获益。当前的中期OS数据亦显示，Dato-DXd具有获益趋势，相关试验正稳步迈向最终分析，Dato-DXd有望成为经治NSCLC患者的新选择。
李红霞教授在演讲中提到：
肺癌作为中国最常见的恶性肿瘤，携带多种致癌驱动基因变异。抗体偶联药物（ADC）为少见基因突变NSCLC患者带来了新希望。其中，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）在经治HER2突变NSCLC患者中取得了显著疗效，客观缓解率（ORR）达50%，中位无进展生存期（PFS）为10.0个月，中位总生存期（OS）达19.0个月。此外，ADC药物在针对HER2过表达、MET扩增等其他罕见驱动基因变异NSCLC中也取得了初步进展，预示着未来ADC药物将惠及更广泛的NSCLC患者人群，并提供新的治疗选择。
会议中与参会专家聚焦ADC的优势、取得的进展和突破，围绕NSCLC研究方向及目前临床问题等展开多方位、深度的探讨和交流。【肿瘤资讯】对内容进行整理概括。
TROP2 ADC精准、高效发挥抗肿瘤活性，Dato-DXd将成为免疫、靶向/化疗耐药后非鳞状NSCLC的优选方案
Q1：Dato-DXd已取得非常亮眼的数据，基于TROPION-Lung01结果，Dato-DXd已向FDA提交了肺癌适应症申请。您如何看待研究结果及后续临床研究的开展？
Aaron Lisberg教授：
TROPION-Lung01研究有两个独立主要终点，且取得了阳性结果（ITT人群的PFS达到主要终点）。研究结果显示，不同组织学类型患者的获益不同，非鳞癌患者获益显著。有效性方面，在包含鳞癌和非鳞癌的ITT人群中，Dato-DXd的ORR是多西他赛的两倍多，非鳞癌患者的ORR是多西他赛的近3倍，Dato-DXd显示出更强的抗肿瘤活性。此外非鳞癌患者中，相较多西他赛，PFS提升1.9个月，HR为0.63。OS方面，我们还需要更多研究数据。
Dato-DXd比多西他赛耐受性更好。Dato-DXd具有独特的毒性，例如半数以上患者会出现粘膜炎，采取恰当的预防措施可进行很好地管理，从研究数据和临床经验角度，都不必担心影响给药，一般无需停药。总的来看，Dato-DXd的安全性优于多西他赛。
ITT人群已达到PFS主要终点，且Dato-DXd显示出安全性、药物活性和PFS优势，在这基础上，另一主要终点没有达到，这是否会改变我们对药物优势的理解？需要注意的是，目前临床上此类患者并没有太多其它选择，多西他赛或其它后线治疗都有强毒性且疗效不佳。总的来说，Dato-DXd对非鳞癌患者而言是非常好的替代药物。
鲁海玲教授：
晚期NSCLC面临着巨大未被满足的需求，化疗是晚期NSCLC最后的治疗选择，但通常有效性很差，ORR只有10-20%，PFS仅3-4个月。不仅如此，很多临床试验进展并不顺利。因此该类患者治疗非常棘手。临床实践中治疗方案的有效性、副作用是需要重点关注的两方面。
新型药物的发展使临床医生有了更多选择，包括双抗类药物或TROP2 ADC。埃万妥单抗和依沃西单抗相关临床试验纳入的均为EGFR-TKI耐药患者。MARIPOSA-2纳入奥希替尼治疗进展的患者，结果显示，埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗三药方案的ORR为62%，中位PFS为8.3个月。安全性方面，3级及以上治疗期间不良事件（TEAE）发生率为92%；埃万妥单抗+化疗的ORR为63%，中位PFS为6.3个月，3级及以上TEAE发生率为72%。III期HARMONi研究显示，培美曲塞+卡铂+依沃西单抗的中位PFS为7.1个月，ORR为50.6%，3级及以上TRAE发生率为 54%。数据显示毒性相对较大，在临床选择治疗方案时需要考虑疗效和风险获益比。
针对三线或后线治疗，倾向于使用TROP2 ADC。TROPION-Lung01研究纳入所有可靶向基因组改变（AGA）患者，其中EGFR突变患者占比高（78%）。结果显示，Dato-DXd具有良好的有效性和耐受性，尤其是在非鳞癌中，Dato-DXd可为患者带来具有临床意义的获益，相比多西他赛，疾病进展风险降低37%，PFS延长近2个月。相比多西他赛，Dato-DXd使ORR提升近3倍，有患者实现完全缓解（CR）。值得关注的是，Dato-DXd在AGA患者中获益最大，PFS HR低至0.38。研究数据强有力地证明，Dato-DXd在疗法有限、经治NSCLC中扮演着重要角色。
滕菲菲教授：
传统化疗的一大弊端是严重的全身毒性，TROP2 ADC能特异性靶向表达TROP2的肿瘤细胞，减少脱靶效应和对正常组织的毒性，从而降低全身毒性。ADC可直接将细胞毒性药物送入肿瘤细胞，相较于主要依赖免疫激活的双抗来说，可能会发挥更强的抗肿瘤活性。我认为，这种直接的细胞毒性对免疫治疗耐药后患者尤为有效。对于靶向/免疫耐药后患者的选择，除了包括Dato-DXd单药，我们还可考虑联合PD-1/PD-L1抑制剂或化疗，但仍需要更多数据。
Q2：目前EGFR-TKI耐药或免疫耐药后NSCLC患者的治疗方案目前还不是很明确。若没有出现其它耐药驱动基因，EGFR-TKI耐药后患者应如何选择方案？
Aaron Lisberg教授：
我们需要重新确认耐药后EGFR突变或AGA患者的分子分型。根据耐药机制，患者可入组其他临床试验，或给予合适疗法。此类患者目前已有多种疗法，包括Dato-DXd、EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗、HER3 DXd等新选择。
ADC联合疗法有望进军一线治疗领域
Q1：TROP2 ADC积极布局一线，TROP2 ADC+PD-1/PD-L1±化疗方案数据已经公布，您认为TROP2 ADC未来一线治疗的前景如何？
Aaron Lisberg教授：
当研究取得较好的结果时，例如新药用于二线及以上治疗取得显著获益时，我们应快速启动一线治疗临床试验，并应尝试联合治疗，目的是让患者尽早用最有效的药物。
联合免疫疗法是重要的未来研究方向：在设计联合治疗方案时，我们需要考虑生物标志物的影响，例如PD-L1高表达患者一线接受帕博利珠单抗就能达到较好的疗效，且毒性小。为进一步提高疗效，在PD-L1高表达患者中加入TROP2 ADC时，我们更期望看到联合方案能延长患者的OS。
有更大治疗需求患者的治疗值得更多探索：PD-L1≤50%尤其是PD-L1阴性患者不太能从免疫单药中获益。TROPION-Lung02研究中，PD-L1低表达患者接受Dato-DXd+帕博利珠单抗的ORR和PD-L1高表达患者接受帕博利珠单抗单药的疗效相近，疗效数据令人鼓舞。如果使用TROP2 ADC＋免疫能为带来更好的疗效和获益，并可避免化疗毒性，可将化疗方案留在二线使用。理论上，使用上述方案，可以延长患者OS，但仍需更多研究的验证。此外在EGFR患者中也可尝试ADC+TKI的治疗模式，目前相关研究也在开展中。
总之，新型药物在二线展现获益时，应评估其在一线领域的疗效，且在安全性可控的前提下，我们更应关注OS结果。临床上晚期NSCLC始终存在巨大未被满足的需求，尽早给予患者最有效的药物，某些情况下需要联合给予疗效互补的药物。
ADC药物不良反应可控可管理
Q1：ADC已取得很亮眼的结果，但仍有一些问题需要解决（例如毒性反应），您认为ADC在NSCLC或整个实体瘤领域的最大挑战是？您如何看待ADC联合方案的疗效和毒性管理？
Aaron Lisberg教授：
数据显示，不同TROP2 ADC在安全性方面均优于多西他赛。其中Dato-DXd具有良好的耐受性，虽然它有一些独特的毒性，但我认为这并不算很大的挑战。临床管理成功的关键在于预防措施、密切沟通、MDT合作及良好的医患关系。临床上我们应做到了解毒性并积极管理。比如针对粘膜炎，我们会进行预防治疗，并始终密切关注相关事件。此外，目前的数据还无法证实ADC+免疫的毒性显著高过化疗+免疫。让我们期待后续的实验数据。
Q2：患者接受ADC治疗时，临床上是否有生物标志物能预测间质性肺炎（ILD）的发生？其机制和免疫治疗引起的肺炎有何区别？临床治疗过程中，我们应注意什么？
Aaron Lisberg教授：
目前没有可预测ADC治疗时出现ILD的生物标志物，在开展临床试验时，我们已将可能出现ILD的患者排除，包括需要激素类治疗有ILD病史的患者，或基线扫描时存在ILD的患者。但临床上，通常不会因为有ILD病史而弃用ADC，我的临床经验是该用还是会用，甚至会用得更早。但确实因为缺乏清晰的指南，如何管理ILD患者确实是个难题。
ADC引起的ILD的监测和治疗方法与免疫治疗所致ILD非常相似。未来通过开展更多的临床研究，或许会有不同的管理方法。ILD是目前ADC和免疫治疗领域都存在的问题，也是前沿研究领域。目前而言，临床医生应密切监测并给予合适的治疗。随着未来更多药物的获批，临床实践中会收集更多数据，将助力开展相关研究，并帮助我们找到更好的管理方法。
HER2 ADC德曲妥珠单抗重塑
HER2突变NSCLC临床实践
Q1：德曲妥珠单抗（DS-8201, T-DXd）已在HER2突变领域取得突破，2022年获得FDA批准用于HER2突变肺癌患者治疗。针对HER2突变NSCLC的治疗，您认为德曲妥珠单抗有哪些优势？
仲佳教授：
HER2突变NSCLC很难从免疫治疗中获益，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂单药。但目前临床实践中，HER2突变NSCLC患者的一线治疗方案仍主要为化疗+免疫或化疗+贝伐珠单抗。此类患者需要更有效的标准治疗方案。III期DESTINY-Lung 04研究正在探索一线使用德曲妥珠单抗对比使用帕博利珠单抗+化疗的疗效，期待该研究能取得阳性结果，以改变目前的临床实践。德曲妥珠单抗是HER2突变NSCLC领域的重大突破，它是不同于HER2单抗和HER2 TKI的全新创新药物。即使在标准治疗或HER2 TKI耐药患者中，德曲妥珠单抗也能带来获益。
Q2：您认为德曲妥珠单抗联合疗法是否有望在HER2扩增NSCLC患者进一步扩大相关适应症？
Aaron Lisberg教授：
在乳腺癌中，德曲妥珠单抗甚至可用于HER2低表达患者。在肺癌领域，德曲妥珠单抗用于HER2突变NSCLC无疑是重大突破，而在晚期实体瘤领域，HER2 IHC3+患者也可接受德曲妥珠单抗治疗，但目前IHC2+或HER2扩增患者的治疗方案仍有待进一步探索。考虑到很多NSCLC能从免疫治疗中获益，我们可以探索德曲妥珠单抗联合免疫治疗在此类患者中的疗效，除此之外还有很多联合方案的探索正在进行中。
Q3：与HER2突变乳腺癌或胃癌不同，HER2突变NSCLC无法从HER2 TKI中获益，有哪些原因导致不同肿瘤的临床结果不同？
Aaron Lisberg教授：
这个问题目前还在开放讨论阶段，临床研究数据会最终给出答案。首先，普遍认为，HER2 TKI对于HER2突变NSCLC的抑制作用不足。其次，相比传统ADC，德曲妥珠单抗能取得突破的原因在于更有结构优势，例如药物抗体比（DAR）值更高为8。第三，德曲妥珠单抗能更好地靶向HER2突变，相比其他瘤种，HER2突变肺癌肿瘤细胞更容易内化ADC，进而提高了有效性。
值得指出的是，目前在美国，德曲妥珠单抗已获批用于IHC3+所有实体瘤的治疗，而ADC药物中只有德曲妥珠单抗的有效性与HER2 IHC表达水平相关。可能的原因是，HER2表达更高，内化作用越强。
Q4：在乳腺癌中，我们更关注HER2高表达，在NSCLC中，HER2突变是讨论最多的话题。两个瘤种中关于HER2靶点的治疗有较大差别。您如何解读HER2高表达、突变的相关机制及在不同瘤种中的差异？
Aaron Lisberg教授：
HER2靶点在乳腺癌领域发展已久，近期才在肺癌领域取得进展。HER2靶向疗法在肺癌领域的探索一直举步维艰，直到德曲妥珠单抗相关研究从不同角度评估了肺癌中的HER2异常，让我们更深入地了解到HER2 ADC在肺癌治疗领域的作用和地位。正如前面已提及，HER2突变肺癌更容易内化ADC，从而使得载荷能够更好地发挥作用。
另外，值得指出的是，在一个瘤种中有效的方案未必能在另一瘤种同样有效。正如PD-L1表达水平在NSCLC中是重要的生物标志物，而在SCLC中却没有预测作用。不同瘤种在生物学上存在较大差异，我们应围绕肿瘤细胞本身和肿瘤微环境开展更多相关研究。
李梦侠教授：
HER2突变的主要类型是HER2外显子20插入突变。而90%的HER2突变存在于NSCLC中，此类患者的治疗非常棘手。从突变机制来看，HER2插入突变与EGFR外显子20插入突变高度同源，这也是最早研究者尝试使用EGFR外显子20插入突变的药物治疗HER2突变NSCLC的原因所在。
生物标志物探索是未来探索方向，
助力患者取得更多生存获益
Q1：生物标志物探索在ADC治疗中的意义或研究方向有哪些？
Aaron Lisberg教授：
ADC在临床中使用最大的挑战可能是识别优势人群。现有数据显示，非鳞癌患者能从Dato-DXd中获益，而鳞癌患者则无法获益。尽管如此，我临床上遇到过鳞癌患者接受Dato-DXd有持续获益，因此，我们仍需要能找到优势患者的生物标志物。
Dato-DXd目前的数据已足以让其获批用于非鳞癌，但是否一定要将其前移至二线或更前线，值得探索，然而我们要寻找合适的生物标志物以继续改善疗效。理想情况下，细胞表面TROP2表达越多，越有可能实现缓解，但实际上的情况并非如此，今年WCLC会议上，研究者将公布Dato-DXd相关领域的惊艳数据，或能助力寻找更好的模式。值得指出的是，在找到更好的模式之前，非鳞癌患者应使用Dato-DXd。
关于ADC生物标志物发展，我关注到两个探索方向。一是肿瘤表面生物标志物表达的评估。例如对于Dato-DXd，肿瘤细胞表面抗原TROP2的IHC表达与缓解情况无关，或许有其他方法可用于评估TROP2表达，通过先进技术例如AI等研究靶点的表达是方向之一。二是从载荷角度，目前的载荷主要是集中于拓扑异构酶I抑制剂或微管蛋白抑制剂，我们应从靶点和载荷的角度去探索生物标志物，积极验证靶点与载荷的相关假设，并最终通过临床试验去验证有意义的结论。探索生物标志物的最终目标仍是让患者获得更多的获益。
Q2：如何理解ADC药物的机制，它是精准的靶向疗法还是升级版化疗？未来研究方向有哪些？
Aaron Lisberg教授：
我认为不管将ADC定义为靶向治疗，还是更准确地说应该是定向化疗，还有很多值得讨论的地方。若聚焦ADC在NSCLC中的应用，目前来看，ADC药物德曲妥珠单抗能为HER2突变（致癌靶点）NSCLC带来最好的缓解。此外，Dato-DXd治疗时我们无需生物标志物的评估。一线化疗、免疫、靶向疗法使用后，目前二线标准治疗仅有多西他赛，三/四线也是化疗方案。目前后线治疗更好的方案是Dato-DXd，无需依据驱动基因筛选患者，能使非鳞NSCLC取得显著获益，临床上Dato-DXd很可能替代多西他赛。未来，继续开展生物标志物研究至关重要。我预测5年后我们能更好地应用ADC，且届时应该已找到更好的生物标志物，可以更好地筛选人群。
另外，例如针对EGFR突变患者，Dato-DXd、埃万妥单抗联合治疗、HER3 DXd等治疗选择应如何排序和选择，值得进一步探索。EGFR-TKI经历了一/二/三代药物发展，免疫疗法始于二线，进军一线。在这发展过程中，我们目前无需等待尽善尽美的方案，而是需要了解各方案的优势。对于需要直面患者的医生来说，最重要的是在评估治疗方案的同时积累数据，建立关于肿瘤样本、临床转化的相关数据库，将帮助我们深入研究和学习。例如，德曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC的ORR达到50%，这是令人鼓舞的研究结果，但不可否认的是，另有一半患者无法获益。这说明，在彻底治愈晚期NSCLC之前，我们仍有很多工作要做。总体而言，临床医生不可能一直使用多西他赛，直到找到完美的治疗方案，而是需要循序渐进，不断找到改善患者生活质量、延长生存期的新型方案。
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