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泛癌种MMR免疫组化联合基因检测：高效识别Lynch综合征

2024年08月31日

整理：肿瘤资讯

主要内容

• 泛癌种MMR检测能够有效识别多种肿瘤中的Lynch综合征。
• 脑肿瘤和小肠肿瘤中dMMR率和Lynch综合征的检测率最高。
• 应提高泛癌种MMR基因检测的比例，以确保更多的患者及其直系亲属能够得到及时的遗传易感风险评估和管理。

专家介绍

杨军

副主任技师

南京鼓楼医院病理科分子病理组组长
中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会青年委员
中华医学会病理学分会分子病理学组委员
中国医师协会医学技师专业委员会分子病理技术学组委员
中国合格评定国家认可委员会（CNAS）评审员
全国卫生产业企业管理协会实验医学认证认可专家委员会临床病理学组委员
江苏省整合医学研究会遗传性肿瘤专业委员会委员
长三角地区临床病理质量控制联合体分子病理组委员
南京市病理科医疗质量控制中心委员
主要着重于分子病理相关的临床检测与研究工作，及中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认可相关工作。

1．Lynch综合征导致多种肿瘤风险急剧增加

林奇综合征（Lynch Syndrome, LS）是一种常染色体显性遗传疾病，由多种已知基因突变造成，这些突变会损害DNA错配修复。Lynch综合征患者发生恶性病变的风险比较高，包括子宫内膜癌（70岁时风险为39%）和卵巢癌（70岁时风险为9%），以及胃癌、泌尿道癌、胰腺癌、胆道癌等其他癌症。Lynch综合征患者终身罹患结直肠癌（CRC）的风险高达70%至80%，与散发性结肠癌相比，Lynch综合征往往在较年轻时发病（中位年龄为40岁），且病灶位置更靠近脾曲。鉴于Lynch综合征患者高罹患癌症的风险，制定针对性的监测策略以降低癌症发病率和死亡率至关重要。患有Lynch综合征的患者应每1-2年进行一次结肠镜检查，同时还需进一步检查是否存在其他癌症；对于子宫内膜癌，建议每年进行一次子宫内膜穿刺活检或经阴道超声检查；筛查出卵巢癌后则可每年进行一次经阴道超声或血清CA125测试。Lynch综合征患者的一级亲属应进行基因检测，需每年筛查子宫内膜癌和卵巢癌，以便早发现、早治疗；如果尚未进行基因检测，应从20岁左右开始每1-2年进行一次结肠镜检查，并且40岁后每年检查一次¹。

2. 泛癌种MMR检测能够有效识别多种肿瘤中的Lynch综合征病例²

研究方法

■ 研究设计：回顾性分析2017年1月1日至2021年12月31日期间在麻省总医院病理科完成的所有MMR IHC报告，并排除结直肠癌、子宫内膜癌和非癌性病变的病例。对于dMMR病例，通过查阅病历确定是否完成了基因检测。数据记录在RedCap中，并获得了麻省总医院布莱根妇女医院机构审查委员会的批准。

■ 纳入患者：共纳入1939名患有非结直肠癌和非子宫内膜癌的患者，这些患者在2017年至2021年间完成了MMR IHC检测。2017年有99例，2018年有314例，2019年有477例，2020年有475例，2021年有569例，病例数量在5年期间增加了5倍。大多数病例来自传统上与Lynch综合征相关的肿瘤（例如：脑、小肠、胆道、尿路上皮、胃、前列腺、卵巢和皮脂腺癌）。

■ 干预措施：所有入组患者均进行了MMR IHC检测，以确定是否存在dMMR。如果检测结果为dMMR，则推荐患者进行遗传咨询和基因检测。

■ 主要测量指标：dMMR的发生率、基因检测的完成率以及检测出的Lynch综合征病例数。

研究结果

■ MMR IHC检测结果：在1939例肿瘤患者中，115例（5.9%）显示至少一种MMR蛋白缺失或弱染色。最常见的dMMR染色模式是MLH1和PMS2缺失（35.5%），其次是MSH2和MSH6缺失（23.1%）。

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各肿瘤类型的MMR IHC检测结果

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115个肿瘤显示四种错配修复蛋白中的至少一种染色弱或缺失

■ 基因检测完成情况以及Lynch综合征检测结果：在115例dMMR病例中，75例（65.2%）进行了遗传咨询和基因检测，63例（54.8%）完成了遗传咨询，59例（51.3%）完成了基因检测。在完成基因检测的59例中，19例（32.2%）发现了携带胚系致病性变异（GPV），其中14例携带Lynch综合征基因的GPV，占Lynch综合征基因总病例的0.72%，占Lynch综合征基因检测总例数的23.7%；另外5例患者发现携带非Lynch综合征基因的致病变异。dMMR的最高发生率见于皮脂腺癌（37.5%），最低发生率见于胰腺癌（1.10%）；在dMMR脑癌（18.75%）和小肠癌（10.20%）患者中，Lynch综合征的诊断最为常见。

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不同肿瘤类型中MMR蛋白缺陷情况及致病性/可能致病性种系变异病例

研究结论

泛癌种MMR检测能够在多种肿瘤中有效识别dMMR和Lynch综合征病例，其检测率与结直肠癌和子宫内膜癌的普遍筛查计划相似；大脑肿瘤和小肠肿瘤中dMMR率和LS检测率最高，表明这些肿瘤类型应优先进行MMR检测；尽管MMR IHC检测在泛癌种中的应用增加，但基因检测的落实率仍需提高，以确保更多的患者及其家族能够得到及时的风险评估和管理。

3. 小结

泛癌种MMR检测是一种有效识别手段，可在多种肿瘤中识别Lynch综合征患者，建议在临床实践中推广泛癌种MMR检测，特别是在大脑肿瘤和小肠肿瘤患者中。同时，应加强对dMMR患者进行遗传咨询和基因检测的落实，以提高Lynch综合征的检测率和管理效果，从而指导个性化治疗和家族风险管理，降低癌症的发生率，提高患者的存活率。

参考文献

1. Rubenstein JH, Enns R, Heidelbaugh J, et al.American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Diagnosis and Management of Lynch Syndrome. Gastroenterology. 2015 Sep,149(3): 777-82
2. Chai TS, Rodgers-Fouche LH, Walls JO, et al. Real-world genetic testing outcomes of pan-cancer testing for mismatch repair deficiency. Cancer. Published online. July 18, 2024.

责任编辑：Marie
排版编辑：栗子

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